[发明专利]一种胰岛素修饰的肝素衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种胰岛素修饰的肝素衍生物及其制备方法和应用。本发明采用化学法将胰岛素连接到非抗凝肝素上制备了一种胰岛素修饰的肝素衍生物（INS‑NAHP2），所述INS‑NAHP2相比于非抗凝肝素具有良好的血脑屏障透过率。对糖尿病合并帕金森病模型小鼠进行INS‑NAHP2给药治疗，发现可改善小鼠的帕金森病症行为，并能提高酪氨酸羟化酶和多巴胺转运蛋白的表达，同时，小鼠血糖也得到了有效控制，说明INS‑NAHP2对糖尿病合并帕金森病具有良好的潜在疗效。因此，本发明提供的胰岛素修饰的肝素衍生物可用于制备用于治疗和改善糖尿病合并帕金森病的食品或药物，具有较高的临床应用价值。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及到一种胰岛素修饰的肝素衍生物及其制备方法和应用，尤其涉及在治疗糖尿病合并帕金森病中的应用。

背景技术

帕金森病和糖尿病分别属于中枢神经退行性疾病和代谢性疾病，两者看似不相关，但实际上它们之间存在着复杂的联系。临床上约有20%的帕金森病患者会同时患有糖尿病。另外，调查研究发现，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者患帕金森病的风险增加了1.34倍；另一项在美国的研究发现，超过10年糖尿病史的患者患帕金森病的风险会增加1.75倍。截至2021年，我国约有1.4亿糖尿病患者，因此具有很高的糖尿病合并帕金森病的患病风险。帕金森和糖尿病都是终身性疾病，需长期使用药物治疗。注射胰岛素是控制血糖最常用的手段，对于帕金森病，可以通过左旋多巴类等药物来缓解症状，但这类药物会使血糖升高，需要密切监测血糖。因此，帕金森合并糖尿病患者需要长期不间断地使用不同的药物来控制病情，开发多效药物将极大程度地提高患者的生活质量。

血脑屏障是存在于毛细血管与脑组织之间的一层特殊的保护屏障，它能有效地阻止代谢废物和有毒物质通过血液循环进入中枢神经系统，同时又将重要的营养物质运送到大脑。这些功能对维持中枢神经系统正常生理功能有着十分重要的意义。然而，很多治疗神经系统疾病的药物不能通过血脑屏障，不能进入大脑，这对于神经系统疾病的治疗造成了巨大的阻碍。血脑屏障是脑部药物开发的瓶颈，也是限制神经治疗未来发展的最重要因素，因此，研发出能够通过血脑屏障的药物是目前神经系统疾病治疗的当务之急。研究表明，一些蛋白如胰岛素、低密度脂蛋白和转铁蛋白等蛋白可以通过受体介导转运穿过血脑屏障，将治疗药物结合到这些蛋白上，可以有效提高药物的血脑屏障透过率，这种方法为脑内药物递送提供了新思路。美国Denali公司已经运用该策略成功将LRRK2抑制剂等药物转入脑内，用于治疗神经变性疾病，该类药物在国内还处于空白。

肝素是一种高度硫酸化、非均一的线性糖胺聚糖。近年来研究发现，肝素在改善帕金森病方面表现出了巨大潜力，而且肝素作为临床应用的抗凝药物，具有较好的生物安全性。但是，由于高负电性，肝素很难透过血脑屏障，更难以发挥其抗帕金森活性。而胰岛素可以通过载体介导转运而透过血脑屏障，因此，本发明利用胰岛素能穿过血脑屏障的特性，将非抗凝肝素结合到胰岛素上，制备胰岛素修饰的肝素衍生物，不仅可以提高肝素的血脑屏障透过率，用于改善帕金森病症，而且胰岛素保持了降血糖活性，可同时用于糖尿病和帕金森病的治疗。

发明内容

本发明的目的是提供一种胰岛素修饰的非抗凝肝素衍生物和其制备方法，及其在制备治疗糖尿病合并帕金森病食品或药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种胰岛素修饰的肝素衍生物，其特征在于，肝素糖链还原端的半缩醛羟基与NH₂-PEG_m-COOH的氨基发生缩合反应，胰岛素的氨基与NH₂-PEG_m-COOH的羧基反应形成酰胺键；结构通式如下：