[发明专利]一种阿托西班脂质体凝胶组合物

说明书

本发明公开了一种阿托西班脂质体凝胶组合物。该组合物包括负载阿托西班的脂质体、醇类、乙二胺四乙酸二钠、水溶性凉感剂、卡波姆、三乙醇胺和植醇。其中，负载阿托西班的脂质体表面共价键合有细胞穿透肽。本发明将现有的阿托西班注射剂制备为脂质体凝胶组合物，可以进一步制备成栓剂，直接塞入阴道用药，抑制宫缩避免早产。其中，细胞穿透肽为两亲性多肽，能通过胞吞作用携带药物进入细胞内，而且该多肽上的组氨酸‑谷氨酸共聚物为pH高度敏感性序列，更有利于栓剂型药物的阴道施用。本发明采用该脂质体作为药物递送载体，可以防止阿托西班药物的突释，控制药物的释放时间，具有良好的缓释效果。

技术领域

本发明涉及多肽制剂技术领域，尤其涉及一种阿托西班脂质体凝胶组合物。

背景技术

阿托西班是一种缩宫素受体拮抗剂，能有效松弛平滑肌，具有抑制宫缩的作用，且对子宫缩宫素受体选择性高，具有较高的特异性，用药安全，不会带来心血管疾病等不良影响，可有效保胎，延长妊娠时间，提高胎儿足月分娩率，能预防低体重儿出现，改善母婴预后。阿托西班与其他类宫缩抑制剂相比，它的优点是抑制宫缩的效果更好，副作用最小，在抑制宫缩方面，其他的抑制宫缩的药物用药时间一般不超过48小时，但是阿托西班可以进行长疗程应用。

阿托西班目前的制剂型只有注射剂，临床上使用较为复杂，静脉给予阿托西班有三个连续的步骤：用7.5mg/mL的醋酸阿托西班注射液(0.9毫升/瓶)首次单剂量推注6.75mg，随即输注连续3个小时的高剂量已稀释醋酸阿托西班注射液(5毫升/瓶，300微克/分)，随后再低剂量给予已稀释的醋酸阿托西班注射液(5毫升/瓶，100微克/分)持续45小时。阿托西班注射液的使用方式使患者具有较差的体验感，尽管在疗效上具有很大的优势，但是在临床上通常不作为首选用药。另外，注射剂本身价格昂贵，一定程度上也限制了它的使用。

阿托西班作为一种多肽药物，相比化学药具有更高效、更安全、更具有耐受性，同时也具有更高选择性、不易在体内蓄积的优点。但多肽药物本身稳定性差、体内清除速率快、不容易透过细胞膜等缺点也一直制约着阿托西班的应用。因此，具有优良性能的药物载体的研发对于阿托西班本身给药新剂型的开发具有重要的意义。

发明内容

针对上述技术问题，本发明提供一种阿托西班脂质体凝胶组合物。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

一方面，本发明提供一种细胞穿透肽，所述细胞穿透肽的氨基酸序列为：Lys-Leu-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Leu-His-Glu-His-Glu-His-Glu(如SEQ ID No.1所示)。

又一方面，本发明提供一种负载阿托西班的脂质体，所述脂质体的表面共价键合有上述细胞穿透肽。

在某些具体的实施方式中，所述阿托西班为醋酸阿托西班。

作为优选地实施方式，所述细胞穿透肽的质量分数为10～20％；在本发明的技术方案中，所述质量分数指细胞穿透肽占整个脂质体的质量百分比；

优选地，所述阿托西班的质量分数为5～10％；在本发明的技术方案中，所述质量分数指阿托西班占整个脂质体的质量百分比。

作为优选地实施方式，所述脂质体的制备方法包括如下步骤：

将卵磷脂、胆固醇、阿托西班原料药溶解于溶剂中，挥发溶剂得到薄膜；将得到的薄膜溶解于包含上述细胞穿透肽的溶液中，通过挤出法即得到所述脂质体。

在某些具体的实施方式中，所述溶剂为氯仿和乙醇的混合溶剂，优选为氯仿和乙醇体积比为1：1的混合溶剂；所述挥发溶剂优选采用氮吹法；所述包含上述细胞穿透肽的溶液优选为包含上述细胞穿透肽和脱氧胆酸钠的PBS缓冲溶液；所述脱氧胆酸钠的质量浓度优选为1～5％；所述PBS缓冲溶液的pH优选为7.2～7.4；所述挤出法为通过聚碳酸酯膜挤出；所述聚碳酸酯膜的孔径优选为0.1～0.4μm；