[发明专利]一种替尼类药物中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种替尼类药物中间体的制备方法，该中间体可以用于多种药物的合成，包括恩沙替尼、克唑替尼等，所述方法包括通过过渡金属盐/手性膦配体催化体系，经过不对称氢化反应，实现手性醇中间体的不对称合成。本发明方法步骤简单，操作简便，条件温和，反应迅速，污染小，效率高，为高效绿色不对称氢化合成恩沙替尼、克唑替尼等药物提供了新的方法，具有巨大的工业应用价值。

技术领域

本发明属于医药化学合成领域，具体涉及一种替尼类药物中间体的制备方法，该中间体可以用于多种药物的合成，包括恩沙替尼、克唑替尼等。

背景技术

克唑替尼(Crizotinib)，CAS号：877399-52-5分子式：C₂₁H₂₂Cl₂FN₅O分子量：450.34，化学名称为3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺。恩沙替尼(Ensartinib)，CAS号：1365267-27-1，分子式：

C₂₅H₂₅C_l2FN₆O₃，分子量:547.41，化学名称为6-氨基-5-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-N-(4-{[(3R,5S)-3,5-二甲基-1-哌嗪基]羰基}苯基)-3-哒嗪甲酰胺。结构式分别为：

克唑替尼(Crizotinib)和恩沙替尼(Ensartinib)均为针对间变淋巴瘤激酶(ALK)、ROS1和另一个癌基因受体酪氨酸激酶MET的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。克唑替尼(Crizotinib)是由美国辉瑞制药研发的一种针对非小细胞肺癌的靶向治疗药物，商品名2011年8月在美国获批上市，年底被写进国际上的肺癌治疗指南，作为ALK阳性患者的一线用药。二代ALK抑制剂恩沙替尼(Ensartinib)全面优于第一代克唑替尼，2016年6月开始全球多中心3期临床

当前如何绿色高效合成单一构型的手性醇中间体(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇是更加有效合成药物如恩沙替尼、克唑替尼的关键所在。

发明内容

本发明提供了一种替尼类药物中间体的制备方法，该中间体可以用于多种药物的合成，包括恩沙替尼、克唑替尼等。

本发明提出了合成克唑替尼(Crizotinib)和恩沙替尼(Ensartinib)关键中间体手性醇的制备的新方案。

本发明是通过以下技术方案实行的：

一种催化不对称氢化制备中间体的方法，反应式如下：

具体地，通过手性催化剂的作用，在碱和氢气的存在下，2,6-二氯-3-氟苯乙酮[式(1)]在合适的溶剂中通过不对称氢化反应生成手性醇中间体(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇[式(2)]；

其中，催化剂由手性膦配体与过渡金属前体在溶剂中络合得到，所述手性膦配体包括但不限于下述的配体L1-L12，结构如下：

其中，Ar表示苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二甲基-4-甲氧基苯基、3,4,5-三甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基、3,5-二叔丁基-4-甲氧基、3,5-二叔丁基-4-甲基；优选L4。

作为本发明的一种优选技术方案，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、1,2-二氯乙烷中的一种或几种；优选乙醇。