[发明专利]一种多奈哌齐的组合物、微片及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种多奈哌齐的组合物、微片及其制备方法和应用，属于医药技术领域。所述组合物包括多奈哌齐或其药学上可接受的盐和晶型稳定剂，所述晶型稳定剂包括聚维酮和丙二醇。所述微片包括缓释层和速释层，所述缓释层包含美金刚或其药学上可接受的盐，所述速释层包括多奈哌齐或其药学上可接受的盐和晶型稳定剂，所述晶型稳定剂包括聚维酮和丙二醇。所述组合物和所述微片中多奈哌齐或其药学上可接受的盐的晶型稳定性良好；所述微片片重小，体积小，均一性好，使用方便，具有良好的使用顺应性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种多奈哌齐的组合物、微片及其制备方法和应用。

背景技术

阿尔茨海默症(AD)，又译为阿兹海默病、老人失智症、老年痴呆症、脑退化症，是一种持续性神经功能障碍，症状表现为逐渐严重的认知障碍(记忆障碍、学习障碍、注意障碍、空间认知机能、问题解决能力的障碍)，逐渐不能适应社会，以至于日常简单的生活事项都不能独立完成，四肢可出现强直或屈曲瘫痪、括约肌功能障碍，常常可并发全身系统疾病的症状，如肺部感染、尿路感染、压疮以及全身性衰竭症状等，最终可因并发症而死亡。

中国老年保健协会阿尔茨海默病分会(ADC)指南小组的《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)》指出，对中度或中重度的阿尔茨海默病患者，使用1种胆碱酯酶抑制剂和美金刚联合治疗可以获得更好的认知、日常生活能力和社会功能，改善精神行为症状。多项研究也表明，美金刚与胆碱酯酶抑制剂的组合可显著延迟阿尔茨海默病患者的住院治疗。事实证明，中、重度AD患者在使用盐酸美金刚联合盐酸多奈哌齐药物治疗时，将会产生更好的治疗效果。

现有的治疗阿尔茨海默症的复方缓释制剂中，采用的技术主要包括微丸膜控技术和微丸/颗粒混填技术。现有微丸膜控技术存在的问题，该技术无法做到精准控制每一粒微丸的粒径，通常是一个宽范围，而实验表明，一批710-850微米规格膜控微丸内，710微米和850微米膜控微丸的释放差异是巨大的(相似因子f2小于50)，均一性差，对安全性和有效性有较大的潜在风险。现有微丸/颗粒混填技术存在的问题，需要改造特殊胶囊填充设备，一个料斗填充微丸，一个料斗填充颗粒，该技术的填充装量差异大，生产过程监控困难，收率较低，生产速度慢，且在对于吞咽困难的患者，打开胶囊后因为微丸和颗粒的性质差异大，不利于倾倒出来，容易出现丢失部分。

因此，仍亟需一种使用方便，患者使用依从性好，释放均一性好的治疗阿尔茨海默症的药物。

发明内容

为了解决上述技术问题，发明人意外的发现选择微片剂型(直径为1～2mm，高度为1～2mm)，可以仅用少量的缓释基质材料达到较长时间的缓释效果，降低了给药重量，同时微片是用特制冲模压制，其外表尺寸都是均一的，因此每粒的释放差异极小(相似因子f2大于80)。考虑胶囊填充和临床使用仅一种微片形式时更有依从性优势。另外，发明人将盐酸多奈哌齐包覆在微片表面，创造性的发现聚维酮和丙二醇联用，有利于提高盐酸多奈哌齐衣膜的晶型在生产和贮存过程中的稳定性。因此，为实现上述技术目的，本发明提供一种组合物、微片及其制备方法和应用。

第一方面，本发明提供一种组合物。

一种组合物，其包括多奈哌齐或其药学上可接受的盐和晶型稳定剂，所述晶型稳定剂包括聚维酮和丙二醇。采用聚维酮和丙二醇作为晶型稳定剂，有利于提高盐酸多奈哌齐的晶型稳定性。

在一些实施例中，所述聚维酮为聚维酮K30。

在一些实施例中，所述组合物还包括美金刚或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，所述多奈哌齐的药学上可接受的盐为盐酸多奈哌齐(英文名：Donepezil hydrochloride；化学名：2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐；CAS号：120011-70-3)。