[发明专利]药物组合物、其用途及癌症的治疗方法

说明书

本发明提供一种包含治疗有效量KRAS抑制剂和治疗有效量其他的癌症治疗剂的药物组合物或药盒、以及KRAS抑制剂和至少一种其他的癌症治疗剂在制备治疗癌症的药物中的应用，该KRAS抑制剂和其他的癌症治疗剂在肿瘤细胞中联合使用具有较好的协同效应。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种包含KRAS抑制剂的联用药物组合物。

背景技术

癌症是威胁全球人类健康的重大疾病之一。肺癌是全球发病率最高的癌症，在中国肺癌发病率位居所有癌症中第一位，也是中国发病率和死亡率最高的癌症，根据2016年美国癌症协会公布的数据，世界上一年中约180万人罹患肺癌，其中接近80％的肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。

RAS为一组紧密相关的单体球状蛋白质(21kDa分子量)，其具有188-189个氨基酸且与鸟苷二磷酸GDP或鸟苷三磷酸GTP结合。RAS亚家族成员包括HRAS、KRAS和NRAS。RAS起分子开关作用，当RAS含有所结合的GDP时，其处于休眠或关闭位置且“无活性”。当细胞暴露于某些促生长性刺激物时，RAS经诱导而使其所结合的GDP转化为GTP，当与GTP结合时，RAS“接通”且能够与其他下游标靶蛋白质相互作用并活化这些蛋白质。RAS蛋白自身使GTP水解而恢复为GDP(从而使其自身转换为关闭状态)的固有能力极低。需要外源性蛋白GTP酶活化蛋白(GAP)将其恢复为关闭状态，GAP与RAS相互作用极大地加速了GTP转化为GDP。RAS中的任何突变将影响RAS与GAP的相互作用，以及GTP转化为GDP的能力，这种突变将导致蛋白质活化时间的延长，从而延长细胞信号传导，继而导致细胞继续生长和分裂。由于这种信号传导引起细胞生长和分裂，因此过度活化的RAS信号传导最终可导致癌症。在肺癌中，约32％的肺癌中确认有RAS基因的突变，RAS(HRAS、NRAS或KRAS)基因的三种主要亚型中的任意一个突变可导致人肿瘤的发生。有报道指出，在RAS基因中突变频率最高的为KRAS基因，在25-30％肿瘤中检测到KRAS突变。与之相比较，NRAS及HRAS家族成员中发生致癌性突变的比率低得多(分别为8％及3％)。最常见的KRAS突变发现于P环中的残基G12及G13上以及残基Q61上。G12C突变为KRAS基因的频繁突变(甘氨酸-12突变为半胱氨酸)。在约13％的癌症，约43％的肺癌及几乎100％的MYH相关息肉病(家族性结肠癌症候群)中已发现此突变。因此开发选择性抑制KRAS突变的抑制剂是一个较好的方向，尽管作为单一疗法的KRAS抑制剂在某些癌症中具有功效，但仍然需要在癌症中甚至更有效的治疗方案。

发明内容

本发明的目的在于提供包含治疗有效量KRAS抑制剂和治疗有效量其他的癌症治疗剂的药物组合物或药盒、以及KRAS抑制剂和至少一种其他的癌症治疗剂在制备治疗癌症的药物中的应用，其在肿瘤细胞中联合使用具有较好的协同效应。

本发明的一方面，提供一种药物组合物或药盒，其包含治疗有效量的KRAS抑制剂和至少一种治疗有效量的其他的癌症治疗剂及药学上可接受的载体。

所述KRAS抑制剂包含式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，其中，R为CH₃或CD₃；

在一实施方式中，所述其他的癌症治疗剂选自PD-1通路抑制剂、PD-L1通路抑制剂、EGFR靶向剂、CDK抑制剂和PI3K抑制剂。

在一实施方式中，所述PD-1通路抑制剂选自PD-1拮抗剂、PD-1结合拮抗剂、小分子PD-1拮抗剂、PD-1抑制剂和抗PD-1生物产物。

在一实施方式中，所述PD-L1通路抑制剂选自PD-L1拮抗剂、PD-L1结合拮抗剂、小分子PD-L1拮抗剂、PD-L1抑制剂和抗PD-L1生物产物。

在一实施方式中，所述EGFR靶向剂选自EGFR抑制剂和EGFR抗体或其抗原结合片段。