[发明专利]一种艾地苯醌衍生物、其制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种艾地苯醌衍生物、其制备方法及其应用，涉及生物医药领域，通过艾地苯醌与羧酸、氨基酸等物质反应制备艾地苯醌衍生物。相较于艾地苯醌，本发明所制备的艾地苯醌衍生物对HT22海马神经元细胞的毒性更小，且在20mM谷氨酸诱导HT22氧化应激模型中表现出更好的抗氧化应激活性，可用于线粒体疾病，帕金森病、脑卒中等疾病的治疗，为线粒体疾病、脑卒中等提供了更多更有效的化合物。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，尤其是一种艾地苯醌衍生物、其制备方法及其应用。

背景技术

线粒体是关键细胞器，在细胞的生与死中起重要作用。线粒体是细胞有氧呼吸的主要场所，并调节许多信号级联反应，包括凋亡、钙稳态和程序性细胞死亡等。此外，线粒体也是细胞内活性氧(ROS)的主要来源。抗氧化剂在治疗和预防许多全身和局部疾病中的关键作用已广为人知。艾地苯醌(idebenone，IDE)是目前临床应用最有效的抗氧化剂之一。作为辅酶Q10的类似物，艾地苯醌可以通过激活线粒体的功能来提高脑内葡萄糖的利用率促进腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)生成，进而改善脑部功能障碍；也可以通过改善脑内神经递质5-羟色胺的代谢，发挥较强抗氧化和清除自由基的作用。在临床上艾地苯醌主要用于治疗与氧化压迫有关的中枢神经系统退化疾病，如阿尔茨海默病(AD)、多梗死性痴呆、大脑局部贫血及脑衰等；也用于线粒体功能异常引起的疾病，如弗里德赖希共济失调症(FRDA)、莱伯氏遗传性视神经病变(LHON)和杜氏肌营养不良症(DMD)等的治疗。

CoQ10是所有细胞线粒体膜中的亲脂性电子载体和内源性抗氧化剂，不仅可在呼吸链中被线粒体复合物Ⅰ和复合物Ⅱ还原，还可以接收由3-磷酸甘油脱氢酶、黄素蛋白脱氢酶接收电子酶及黄素蛋白脱氢酶传递的电子。作为CoQ10的结构类似物，IDE也可以在线粒体电子传递链中发挥电子载体的作用，从而促进ATP的产生。在电子传递链中，IDE可以绕过线粒体复合物I缺陷，直接将电子转移到线粒体复合物Ⅲ，从而恢复ATP生成，挽救细胞死亡。

然而，现有技术中用于治疗线粒体病、脑卒中等疾病的艾地苯醌衍生物比较单一，本发明发明在于提供更多更有效的新型艾地苯醌衍生物，用于线粒体病、脑卒中等疾病的治疗。

发明内容

为了克服现有技术中存在的上述问题，本发明提出一种艾地苯醌衍生物、制备方法及其应用。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种艾地苯醌衍生物，结构式为：

其中，R为4,5-二羟基-9,10-二氧-9,10-二氢蒽-2-羧酸、4,5-二羟基-9,10-二氧-9,10-二氢蒽-2-羧酸衍生物、1-金刚烷甲酸、1-金刚烷乙酸、3-羟基金刚烷-1-羧酸、3-羟基-1-金刚烷乙酸、5-(1,2-二硫戊环基-3-基)戊酸、Boc-L-精氨酸、精氨酸、取代N-甲基哌嗪环、取代吗啉环或含氮杂环、或取代4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基中的一种。

上述的一种艾地苯醌衍生物，所述式I具体为：

上述的一种艾地苯醌衍生物，所述式I具体为：

上述的一种艾地苯醌衍生物，所述式I具体为：

上述的一种艾地苯醌衍生物的制备方法，具体包括如下步骤：

(1)将摩尔质量比为1:1的艾地苯醌和化合物B加入到烧瓶中，向烧瓶中加入催化剂，将反应体系室温搅拌24h，并用TLC检测反应完毕；