[发明专利]一种FXa抑制剂化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种FXa抑制剂化合物的制备方法，包括以CDT‑E40和CDT‑E41反应制得所述FX抑制剂化合物，且其中，所述CDT‑E40为：所述CDT‑E41为：所述FX抑制剂化合物为：本发明与现有技术相比，降低了FXa抑制剂化合物的制备成本以及反应造成的污染更小。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成技术领域，具体涉及一种FXa抑制剂化合物的制备方法。

背景技术

显示对激活的凝血因子X[其亦称为FXa(激活的因子X)]的抑制作用的化合物是已知的，例如由下式(X)表示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺[下文亦称为化合物(X)]或其盐或其水合物：

或化合物(X)的对甲苯磺酸一水合物，其由下式(X-a)表示：

申请号为CN201480010561.8的专利文件中公开了一种光学活性二胺化合物的制备方法，其中包括了上述中化合物(X)和(X-a)的制备方法，化合物(X)具体是在室温下添加甲磺酸(66ml)至在乙腈(1900ml)中的[(1R,2S,5S)-2-({[(5-氯吡啶-2-基)氨基](氧代)乙酰基}氨基)-5-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(A-9)(95.1g)的混悬液中，和将混合物在该温度下搅拌2小时。在冰冷却下向反应溶液中添加三乙胺(155ml)、5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸盐酸盐(52.5g)、1-羟基苯并三唑(33.0g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(46.8g)，和将混合物在室温下搅拌16小时。向其中添加三乙胺和水，和将混合物在冰冷却下搅拌1小时。然后，通过过滤收集晶体，得到标题化合物(X)(103.2g)。将N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺(X)(6.2g)溶于二氯甲烷(120ml)。向该溶液中添加在乙醇(11.28ml)中的1mol/L对甲苯磺酸溶液，和将溶剂馏出。向残余物中添加15％含水乙醇(95ml)，和通过在60℃搅拌将混合物溶解。然后，将混合物冷却至室温和搅拌1天。通过过滤收集沉淀的晶体，用乙醇洗涤和然后在减压下在室温干燥2小时，得到标题化合物(X-a)(7.4g)。

上述专利文件中介绍的化合物(X)在制备过程中，以[(1R,2S,5S)-2-({[(5-氯吡啶-2-基)氨基](氧代)乙酰基}氨基)-5-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯为反应物，5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸盐酸盐(52.5g)、1-羟基苯并三唑(33.0g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐来配合反应，使得化合物(X)的制备成本高且产生污染较大。

发明内容

针对现有技术中所存在的不足，本发明的目的在于提供一种FXa抑制剂化合物的制备方法，以解决现有技术中，在制备化合物(X)的过程中采用的缩合试剂成本高且产生的污染较大。

为实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：一种FXa抑制剂化合物的制备方法，包括以CDT-E40和CDT-E41反应制得所述FX抑制剂化合物，且其中，所述CDT-E40为：

所述CDT-E41为：所述FX抑制剂化合物为：

进一步，所述FX抑制剂化合物的制备包括以下步骤：

S1，向CDT-E40中加入CDT-E41；

S2，再滴加三乙胺进行反应，取样中控合格；