[发明专利]全反式维甲酸低分子透明质酸酯衍生物及其制备方法和应用

说明书

本申请提供一种全反式维甲酸低分子透明质酸酯衍生物及其制备方法和应用，所述全反式维甲酸低分子透明质酸酯衍生物的结构如式I所示：其中，Rsubgt;1/subgt;、Rsubgt;2/subgt;、Rsubgt;3/subgt;、Rsubgt;4/subgt;各自独立地选自氢和乙酰基，m≥1，n≥0。该衍生物具有更好的稳定性、水溶性，降低出现皮肤刺激的可能性。

技术领域

本申请涉及生物医药技术领域，具体涉及一种全反式维甲酸低分子透明质酸酯衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

在整个说明书中对现有技术的任何讨论都不应被视为承认这些现有技术是广为人知的，或构成本领域公知常识的一部分。

功能型化妆品的研制现已成为当今化妆品行业开发的主题，其中添加的生物活性成分对细胞的生长和代谢具有重要的调控作用。在众多功能性原料中，“抗衰”和“祛痘”始终是护肤界的热门话题，消费者和品牌都在探索心中“真命成分”来改变和抵抗皮肤衰老和痘痘的噩梦。

透明质酸分子结构为D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的双糖单元的重复结构，具有多种重要的生理学功能，包括预防、修复皮肤损伤和促进创伤愈合等，以及具有锁水、改善皮肤的代谢的作用，同时也可做良好的透皮吸收促进剂，被广泛用于美容护肤品中。其中，大分子透明质酸难以渗透到皮肤内部，主要用于外用，低分子透明质酸易于穿透细胞膜到达真皮层，粘度低，可以促进表皮细胞的增殖和分化、清除氧自由基，从而达到消皱功能、增强皮肤弹性。此外，乙酰透明质酸(Acetylated hyaluronic acid，AcHA)是透明质酸经乙酰化修饰的衍生物，具有亲水性和亲脂性，可高度软化角质层，对皮肤有很强的亲和力，保水能力和护肤效果远超过透明质酸。

全反式维甲酸(ATRA)是维生素A类衍生物的一种，属于亲脂性分子，可以与特异性核受体结合，调节参与细胞增殖和分化的基因表达，增加皮下胶原蛋白的生成，具有抗皱功能；同时，全反式维甲酸可抑制促炎细胞因子的产生，例如细胞中的IL-6、IL-8，并减少其他促炎介质，抗炎效果明显。另外，口服和外用维甲酸已经被应用到临床以治疗痤疮，牛皮癣等皮肤病。在医学上，维甲酸及其化合物还被应用到肿瘤研究，例如全反式维甲酸与喜树碱抗癌药物的联用可以提高抗癌药物的生物利用度和抗癌效果；全反式维甲酸与紫杉醇联用可以诱导恶性胶质瘤细胞的凋亡。

尽管全反式维甲酸在药物和美容方面很有吸引力但它也有明显的缺点。由于它具有一系列脆弱的双键，分子结构不稳定，维甲酸会被许多不同的因素降解。当暴露在正常的日光下，24小时内维甲酸的基线浓度会有60～80％的降解。含有维甲酸的产品比如药品或化妆品一旦与空气或光线接触，随着维甲酸的降解，这些产品在几周至多几月的时间内便会失效。并且，维甲酸的降解产物具有较高的刺激性，容易对皮肤造成损伤，出现红斑、脱皮、干燥、灼烧、瘙痒等现象。此外，维甲酸水溶性差也一定程度上限制了其应用。因此，稳定性差、刺激性强、水溶性差等缺点限制了全反式维甲酸的开发应用。