[发明专利]一种基于HSP90抑制剂白蛋白纳米药物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种基于HSP90抑制剂白蛋白纳米药物及其制备方法与应用，属于医药技术领域。本发明通过连接链将短肽A6修饰到人血白蛋白上，通过A6修饰的人血白蛋白与格尔德霉素衍生物G2111在有机溶剂的存在下进行自组装，使G2111以非共价键结合至人血白蛋白的疏水区域，实现G2111的有效装载，可提高格尔德霉素衍生物的溶解性，使药物靶向释放至CD44高表达的癌细胞中，增强药物在肿瘤组织的靶向蓄积，避免由于药物的脱靶效应而引起的对其他正常组织、细胞的损害，可同时用于白血病和实体瘤的化疗，具有重要的现实意义。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种基于HSP90抑制剂白蛋白纳米药物及其制备方法与应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

热休克蛋白(Heat shock proteins,Hsps)是机体在应激状态下合成的一组高度保守的蛋白，是细胞内重要的分子伴侣蛋白。根据分子量大小可以分为：小分子Hsp、Hsp40、Hsp60、Hsp70、Hsp90和Hsp100等。其中，Hsp90是细胞内最活跃的分子伴侣之一，在肿瘤、炎症及免疫相关疾病的发生中扮演着重要的角色。

研究表明，Hsp90在肿瘤细胞中高表达，并且处于活化的状态，而在正常细胞中Hsp90以未激活的形式存在。Hsp90调控的客户蛋白大部分是与肿瘤的发生和发展密切相关的，通过抑制Hsp90可以从多个环节、多条途径来影响癌细胞的增殖，从而避免了单靶点治疗可能产生的耐药性的问题。因此Hsp90成为了一个很有研发前景的抗肿瘤药物靶点，近年来已有大量研究报道Hsp90抑制剂用于治疗各类癌症，如在食管癌，慢性白血病，急性白血病及淋巴瘤等肿瘤中均表现出良好的抗肿瘤活性。格尔德霉素是第一个被报道的Hsp90抑制剂，是20世纪70年代从放射菌类肉汤中分离得到的天然产物。然而，格尔德霉素虽然具有显著的抗肿瘤活性，但同时其也存在较强的肝毒性等副作用。为了减少肝毒性等不良反应，一系列的格尔德霉素衍生物被合成出来。尽管通过结构再改，格尔德霉素衍生物的肝毒性有所降低，但是其肝毒性和水溶性差等问题使得这些药物的应用受到了很大的限制。

发明内容

为了解决现有技术中HSP90抑制剂在癌症治疗方面的不足，本发明的目的是提供一种基于HSP90抑制剂白蛋白纳米药物及其制备方法与应用，本发明提供的纳米药物在增加格尔德霉素衍生物的溶解性的同时，使药物靶向释放至CD44高表达的癌细胞中，增强了药物在肿瘤组织的靶向蓄积的特性，避免了由于药物的脱靶效应而引起的对其他正常组织、细胞的损害，可同时用于白血病和实体瘤的化疗。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

本发明的第一个面，提供一种基于HSP90抑制剂白蛋白纳米药物，其由白蛋白、短肽A6和HSP90抑制剂组成，短肽A6修饰在白蛋白上，HSP90抑制剂装载在短肽A6修饰的白蛋白的疏水区。

优选的，所述的白蛋白为人血白蛋白，短肽A6通过连接链修饰在人血白蛋白上。进一步优选的，所述连接链为4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷羧酸-N-琥珀酰亚胺酯。

优选的，所述短肽A6，其序列为Ac-KPSSPPEEC-NH₂。

优选的，所述HSP90抑制剂是格尔德霉素衍生物，为G2111，其结构式如式(I)所示。

优选的，HSP90抑制剂以非共价键装载在短肽A6修饰的白蛋白的疏水区。

本发明的第二个方面，提供上述基于HSP90抑制剂白蛋白纳米药物的制备方法，包括如下步骤：

1)取人血白蛋白，加入连接链，搅拌，加入短肽A6，继续搅拌，将反应后的溶液洗涤，得到短肽A6修饰的人血白蛋白；