[发明专利]卡利拉嗪药物组合物、制备方法及应用

说明书

本发明提供了一种包含卡利拉嗪的药物组合物、制备方法及应用。本发明公开了一种卡利拉嗪药物组合物，其包括：卡利拉嗪双羟萘酸盐固体粒子，所述卡利拉嗪固体粒子的粒径为Dv(10)小于等于30微米、Dv(50)小于等于50微米且Dv(90)小于等于100微米。本发明的包含卡利拉嗪药物的组合物使用时为混悬水溶液，其中卡利拉嗪游离碱浓度适中，在一定给药体积内注射可达到长效的作用，减少用药次数，提高患者用药依从性，且生物利用度高，市场化前景良好。

本申请是申请日为2021年8月26日，申请号为202110991010.6，发明名称为“卡利拉嗪药物组合物、制备方法及应用”的发明专利申请的分案申请。

本申请要求享有如下在先申请的优先权权益：2020年8月26日向中国国家知识产权局提交的申请号为202010870701.6的中国发明专利申请；2020年8月26日向中国国家知识产权局提交的申请号为202010869671.7的中国发明专利申请；2021年3月26日向中国国家知识产权局提交的申请号为202110324874.2的中国发明专利申请；和2021年3月26日向中国国家知识产权局提交的申请号为202110330670.X的中国发明专利申请。上述在先申请的全文以引用的方式结合至本文。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是包含卡利拉嗪药物组合物、制备方法及应用。

背景技术

盐酸卡利拉嗪(化学结构如式I所示)是一种新型非典型抗精神病药，对多巴胺D3、多巴胺D2和5-羟色胺2B受体有拮抗作用。可用于精神分裂症及1型双障碍的治疗。目前上市的是盐酸卡利拉嗪胶囊，该产品为口服制剂，需要每日给药，以维持其血药浓度，但由于需要频繁给药，使得患者的用药依从性差。

专利文献CN108261394A公开了盐酸卡利拉嗪注射制剂，包括混悬水溶液和冻干剂的形式，可获得至少1周或更长时间的持续释放。但是，本发明人在研究过程中发现：盐酸卡利拉嗪水溶液稳定性不够理想，弱酸性至碱性条件下会发生解离，故在混悬水溶液中存在解离风险，容易造成产品性质与质量的变化，导致药物溶解与吸收的改变，影响药物的疗效与患者的用药安全。而且，专利文献CN108261394A公开的盐酸卡利拉嗪注射制剂中卡利拉嗪浓度给药浓度以及动物pK实验中血药浓度过高，结合原研数据中卡利拉嗪的消除在种属间差异较大(大鼠约2～4小时，人体为3～9天)，过高的血药浓度可能导致较大的毒副作用以及过多的药物在人体内堆积。

目前未发现有性能改善的卡利拉嗪难溶性盐的注射制剂报道。

发明内容

为改善现有技术存在的问题，本发明提供了一种卡利拉嗪药物组合物，其包含卡利拉嗪固体粒子，所述卡利拉嗪固体粒子的粒径Dv(10)≤30微米、Dv(50)≤50微米且Dv(90)≤100微米，优选≤10微米。

根据本发明的实施方案，所述卡利拉嗪固体粒子可以选自卡利拉嗪、卡利拉嗪药学上可接受的盐及其溶剂合物的固体粒子。

根据本发明的实施方案，所述溶剂合物可以选自水合物。

根据本发明的实施方案，所述卡利拉嗪药学上可接受的盐包括但不限于卡利拉嗪双羟萘酸盐。

根据本发明的实施方案，所述的双羟萘酸又称帕莫酸(Pamoic acid)，CASNo.130-85-8。

根据本发明的实施方案，所述卡利拉嗪固体粒子可以为晶体或无定型形式。

根据本发明的实施方案，所述的卡利拉嗪双羟萘酸盐为卡利拉嗪双羟萘酸盐晶型A。

根据本发明的实施方案，所述的卡利拉嗪双羟萘酸盐晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为13.1°±0.2°、18.7°±0.2°、21.0°±0.2°等处有特征峰。