[发明专利]ODM-201晶型及其制备方法和药物组合物

说明书

本发明涉及N‑((S)‑1‑(3‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑1H‑吡唑‑1‑基)丙‑2‑基)‑5‑(1‑羟基乙基)‑1H‑吡唑‑3‑甲酰胺(即ODM‑201)的晶型，与已知的ODM‑201相比，本发明的ODM‑201晶型具有一种或多种改进的特性。本发明还涉及所述ODM‑201晶型的制备方法，其药物组合物及其在制备用于治疗核受体、特别是类固醇受体、尤其是雄激素受体(`AR)依赖型疾病和症状的药物中的用途。

技术领域

本申请涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，本申请涉及新型的ODM-201晶型及其制备方法、药物组合物和用途。

背景技术

ODM-201是一种雄激素受体(AR)拮抗剂，可用于治疗前列腺癌和需要AR拮抗作用的其它AR依赖型疾病和症状的药物。ODM-201的化学名称为N-((5)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，英文名为Darolutamide，其化学结构式如下所示：

专利文献CN102596910(B)和CN103492372(B)公开了ODM-201合成制备方法，并公开了ODM-201的¹H-NMR的检测数据。本发明人研究发现，按照CN102596910(B)中实例56和CN103492372(B)中实例38(f)的制备方法得到的ODM-201均为淡黄色固体，检测为无定型。无定型存在易吸湿、流动性差/稳定性差等的缺点，对其工艺和生产以及药物产品的生物利用度、药效和储存期有直接的负面影响。

因此，本领域仍需要开发具有改进性能的ODM-201晶型，以满足药物制剂对于活性成分的严格要求。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供ODM-201的晶型以及它们的制备方法、包含所述晶型的药物组合物和用途。所述晶型为稳定的结晶态固体，应具有一种或多种改进的特性，特别在水溶性、化学稳定性等方面。此外，本发明还涉及所述晶型的制备方法、包含所述晶型的药物组合物及其用途。

根据本发明目的，本发明的内容之一是提供固态的ODM-201晶型1及其制备方法。

本发明提供ODM-201的晶型1，使用Cu-Kα辐射，所述晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：8.4°±0.2°、10.4°±0.2°、14.9°±0.2°和16.6°±0.2°。

在本发明优选的一个实施方案中，所述ODM-201的晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下特征峰：9.4°±0.2°、16.9°±0.2°、19.1°±0.2°和21.7°±0.2°。

在本发明进一步优选的一个实施方案中，所述ODM-201的晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下特征峰：12.7°±0.2°、13.5°±0.2°、24.2°±0.2°和25.5°±0.2°。

非限制性地，所述ODM-201的晶型1的一个典型实例具有如图3所示的XRPD图谱。

非限制性地，所述ODM-201晶型1的DSC图谱如图4所示。

非限制性地，所述ODM-201晶型1的TGA图谱如图5所示。

非限制性地，所述ODM-201晶型1的等温吸附曲线如图6所示。

与现有技术的ODM-201无定型相比，本发明的ODM-201的晶型1具有以下有益性质：

1)ODM-201的无定型在60℃高温、97％RH高湿、40℃-75％RH条件下放置7天后开始出现弱晶态，本发明的ODM-201的晶型1在60℃高温、97％RH高湿、40℃-75％RH条件下放置7天晶型不变，说明本发明的ODM-201晶型1具有较好的晶型稳定性。