[发明专利]一种咪唑衍生物的制备方法

说明书

本发明属于制药领域，涉及医药中间体的合成工艺，具体涉及一种咪唑衍生物的制备方法。包括以2‑甲基‑4‑硝基咪唑作为原料按照如下反应路线获得1‑甲基‑4‑硝基‑1H‑咪唑2‑羧酸乙酯的过程；所述反应路线中，2‑甲基‑4‑硝基咪唑与甲基化试剂进行N‑甲基化反应制备1,2‑二甲基‑4‑硝基咪唑，1,2‑二甲基‑4‑硝基咪唑进行氧化反应制备1‑甲基‑4‑硝基咪唑‑2‑羧酸，1‑甲基‑4‑硝基咪唑‑2‑羧酸与乙醇进行反应获得1‑甲基‑4‑硝基‑1H‑咪唑2‑羧酸乙酯。本发明提供的制备方法原料易的、安全性高，选择性好，收率高、成本低，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于制药领域，涉及医药中间体的合成工艺，具体涉及一种咪唑衍生物的制备方法。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

咪唑衍生物(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑2-羧酸乙酯)是一种合成抗肿瘤药、抗病毒药以及神经性疼痛药物的重要中间体。

据发明人研究了解，目前1-甲基-4-硝基-1H-咪唑2-羧酸乙酯的主要合成路线包括以下三种：

路线1：

路线2：

路线3：

发明人进一步研究发现，以上三种路线中，路线1的路线长、步骤多，第二步用Pd催化剂加氢脱苄，对设备要求严格，并且该路线成本高；路线2的实际硝化收率低，只有20％，并且5位硝基异构体高达30％以上，分离难度大，无法实现工业化生产；路线3的4位硝化反应过程中采用硝酸/醋酐，易生成四硝基甲烷，控制不当会产生剧烈爆炸，同时硝化反应的时间长达30h，安全隐患极高，工业化生产不易实现。

综上，现有制备1-甲基-4-硝基-1H-咪唑2-羧酸乙酯的方法存在工艺成本高，产品质量不易达标，并且存在较大的安全隐患，不易规模化生产等问题。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种咪唑衍生物的制备方法，本发明提供的制备方法原料易的、安全性高，选择性好，收率高、成本低，适合工业化生产。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种咪唑衍生物的制备方法，包括以2-甲基-4-硝基咪唑作为原料按照如下反应路线获得1-甲基-4-硝基-1H-咪唑2-羧酸乙酯的过程；

所述反应路线中，2-甲基-4-硝基咪唑与甲基化试剂进行N-甲基化反应制备1,2-二甲基-4-硝基咪唑，1,2-二甲基-4-硝基咪唑进行氧化反应制备1-甲基-4-硝基咪唑-2-羧酸，1-甲基-4-硝基咪唑-2-羧酸与乙醇进行反应获得1-甲基-4-硝基-1H-咪唑2-羧酸乙酯。

本发明以更易获取的2-甲基-4-硝基咪唑作为原料，需要在1位N引入甲基以及2位甲基修饰为乙氧基羰基，其中，研究发现2位甲基受咪唑环以及4位硝基的影响，其容易被氧化为羧基，然后通过羧基转化为乙氧基羰基。另外，由于1位N和2位甲基均需要反应，因而存在先进行1位反应，还是先对2位进行修饰反应的问题。然而，经过进一步研究发现，当先对2位甲基进行氧化时，电子云密度降低，影响1位N的甲基化，同时甲基化试剂(例如碘甲烷)会与羧基反应产生甲酯，从而难以制成1-甲基-4-硝基-1H-咪唑2-羧酸乙酯。本发明采用上述路线先进行N甲基化，不仅避免能够先氧化产生导致的难以制成1-甲基-4-硝基-1H-咪唑2-羧酸乙酯的问题，而且1位N的甲基化后影响电子云的分布，能够提高2位甲基氧化为羧基的选择性，进一步降低成本。