[发明专利]稀土纳米荧光-核医学肿瘤显像治疗一体化制剂、其制备方法、使用方法及应用

说明书

本发明公开了一种稀土纳米荧光‑核医学肿瘤显像治疗一体化制剂及其制备方法和应用，包括微观核‑壳‑壳结构稀土无机纳米晶、稀土医疗核素A及负载在稀土无机纳米晶表面的功能性肿瘤靶向生物分子；稀土医疗核素A至少分布在稀土无机纳米晶内部和/或偶联到功能性肿瘤靶向生物分子上。该显像治疗一体化制剂在980‑nm近红外光激发下能够产生400‑1700nm可见区到近红外二区的稀土离子荧光发射，还能辐射出βsupgt;‑/supgt;、βsupgt;+/supgt;、γ射线用于肿瘤治疗和PET、SPECT显像，可同时实现生物活体稀土纳米荧光‑核医学多模态医学显像和高效肿瘤放射性治疗。

技术领域

本发明属于纳米生物医学显像治疗一体化技术领域，具体而言，涉及一种放射性医疗同位素标记的稀土纳米荧光、单光子发射计算机断层(Single-Photon EmissionComputed Tomography，SPECT)或正电子发射计算机断层(Positron Emission ComputedTomography)显像治疗一体化制剂，尤其涉及一种稀土医疗核素标记的核-壳-壳结构稀土纳米荧光和核医学显像治疗一体化制剂及其制备方法、使用方法和应用。

背景技术

根据近几年的调查，恶性肿瘤已经成为威胁人们健康的主要原因。利用医疗同位素的独特优势，进行PET/CT、SPECT/CT诊断治疗是提高居民健康水平不可或缺的重要手段。当前的核医学显像剂大部分是通过医疗同位素标记具有靶向性的生物分子(如蛋白质、多肽或单克隆抗体等)，虽然这类显像剂具有不错的靶向性，但是通常功能单一、稳定性不好，无法满足一些复杂病症的同时诊断和治疗需求。将稀土无机纳米荧光材料作为一种药物载体来装载各种药物探针分子从而实现诊断和治疗一体化是解决这一问题的可行方法。

稀土掺杂无机纳米荧光材料作为新一代生物成像荧光探针，由于具有生物毒性低、无背景荧光、稳定性好、成像分辨率高等特点在非侵入性显像领域具有重要前景。更重要的是，稀土无机纳米荧光材料易掺杂稀土医疗放射性同位素(如¹⁷⁷Lu、¹⁶⁹Er、¹⁵³Sm、⁸⁶Y、⁹⁰Y等)可以在表面修饰靶向配体以及配合材料本身的发光特点，能够同时实现病灶的精确诊断和治疗。

稀土医疗核素因其具有良好的医用安全性和有效性，从而受到人们的广泛关注。例如，¹⁷⁷Lu拥有498keV的β^-射线可用于肿瘤治疗，还可释放208keV的γ射线用于SPECT成像，便于放射性药物分布和剂量监控；⁹⁰Y是纯β^-辐射(平均能量0.94MeV)，平均射程为1mm左右，具有高能量密度辐照、短射程的特点，能有效减少大面积辐照引起的副作用。然而，目前稀土医疗核素标记药物用于恶性肿瘤诊疗一体化的纳米药物鲜有报道，核素的常规标记方法是采用小分子与稀土阳离子螯合在一起，分子间作用力较小，载体稳定性不够，容易脱靶，易对生物体正常组织造成伤害。

因此，开发一种能对医疗同位素稳定负载，同时又能对肿瘤病灶进行高分辨稀土纳米荧光-核医学多模态医学影像和高效放疗的稀土纳米荧光-核医学肿瘤显像治疗一体化制剂，在疾病的诊断治疗一体的应用中将具有重要的实际意义和临床价值。

发明内容

为了改善上述技术问题，本发明提供了一种稀土纳米荧光-核医学肿瘤显像治疗一体化制剂及其制备方法和应用，该制剂具有良好的生物安全性、稳定性、分散性和均一性，且可实现在近红外光激发下产生从紫外到近红外光区的发光。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种稀土纳米荧光-核医学肿瘤显像治疗一体化制剂，包括微观核-壳-壳结构稀土无机纳米晶、稀土医疗核素A以及负载在所述稀土无机纳米晶表面的功能性肿瘤靶向生物分子；所述稀土医疗核素A至少分布在微观核-壳-壳纳米结构的内部和/或偶联到功能性肿瘤靶向生物分子上；所述显像治疗一体化制剂具有结构通式A-MLnF₄@MLnF₄:Em@MLnF₄@LI；其中，