[发明专利]稀土纳米荧光-核医学肿瘤显像治疗一体化制剂、其制备方法、使用方法及应用

权利要求书

1.一种稀土纳米荧光-核医学肿瘤显像治疗一体化制剂，其特征在于，包括微观核-壳-壳结构稀土无机纳米晶、稀土医疗核素A以及负载在所述稀土无机纳米晶表面的功能性肿瘤靶向生物分子；所述稀土医疗核素A至少分布在微观核-壳-壳纳米结构的内部和/或偶联到功能性肿瘤靶向生物分子上；

所述显像治疗一体化制剂具有结构通式A-MLnF₄@MLnF₄:Em@MLnF₄@LI；

其中，稀土医疗核素A选自¹⁷⁷Lu、¹⁶⁹Er、¹⁵³Sm、⁹⁰Y、⁸⁶Y、⁴⁴Sc、⁴⁷Sc中的一种或多种；

M选自金属元素Li、Na、K、Rb、Cs、Mg、Ca、Sr和Ba中的一种或多种；

Ln为稳定稀土元素，选自La、Ce、Pr、Nd、Po、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Y和Sc中的一种或多种；优选为Yb、Er、Tm、Ho、Gd、Y、Ce和Lu中的一种或多种；示例为Gd、Y、Yb、Er和Ce的一种或多种；

Em为稀土发光离子，选自Pr、Nd、Sm、Eu、Tb、Dy、Ho、Er、Tm和Yb元素离子中的一种或多种；

LI为功能性肿瘤靶向生物分子。

2.根据权利要求1所述的稀土纳米荧光-核医学肿瘤显像治疗一体化制剂，其特征在于，所述稀土医疗核素A为¹⁷⁷Lu或⁹⁰Y。

3.根据权利要求1所述的稀土纳米荧光-核医学肿瘤显像治疗一体化制剂，其特征在于，所述微观核-壳-壳结构稀土无机纳米晶包括稀土离子内核、稀土离子中间壳层和稀土离子惰性保护层，所述稀土医疗核素A至少分布在稀土离子内核、稀土离子中间壳层和稀土离子惰性保护层中的至少一部分层上。

4.根据权利要求1所述的稀土纳米荧光-核医学肿瘤显像治疗一体化制剂，其特征在于，所述LI选自不具有肿瘤特异性识别能力的水溶性配体和有肿瘤特异性识别能力的生物分子相配合得到。

优选地，所述不具有肿瘤特异性识别能力的水溶性配体和具有肿瘤特异性识别能力的生物分子的质量比为(0-100):1；优选为(0-10):1。例如，0:1，1:1，2:1，3:1，4:1，5:1，6:1，7:1，8:1，9:1，10:1或者上述任意数值之间的任一范围。

优选地，具有肿瘤特异性识别能力的生物分子选自有机小分子、抗体、多肽以及单或多靶点小分子抑制剂中的一种或多种。

更优选为单克隆抗体、多克隆抗体、多糖、核酸、叶酸、阿司匹林和维生素C中的一种或多种。

优选地，所述不具有肿瘤特异性识别能力的水溶性配体选自两亲性共聚物。进一步优选为两嵌段共聚物和/或三嵌段共聚物。

例如，所述两亲性共聚物中的亲水基团为聚乙二醇(PEG)、单甲氧基聚乙二醇(mPEG)、聚乙烯吡喏烷酮(PVP)、聚氧乙烯(PEO)、聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酸(PAA)、壳聚糖及其衍生物、仿细胞膜磷酰胆碱(PC)和水溶性环糊精衍生物中的一种或多种。

优选地，所述聚乙二醇的数均分子量优选为300-50000，更优选为500-10000，例如500，1000，2000，3000，4000，5000，5500，6000，6500，7000，7500，8000，8500，9000，9500，10000，20000、25000，30000，40000，50000或任意两个数值之间的任一范围。

优选地，所述两亲性共聚物中的疏水基团优选为聚乳酸、聚-L-乳酸、聚-D,L-乳酸、聚丙交酯-乙交脂、聚ε-己内酯、聚苄基天门冬氨酸、聚谷氨酸苄酯、聚苯乙烯、聚异丙基丙烯酰胺、聚赖氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、磷脂、磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、胆固醇和疏水性环糊精衍生物中的一种或多种。

例如，聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二醇-聚-D-乳酸、聚乙二醇-聚-L-乳酸、聚乙二醇-聚-D,L-乳酸、聚乙二醇-聚丙交酯-乙交脂、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇及其衍生物、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇及其衍生物、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇及其衍生物、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇及其衍生物、二油酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇及其衍生物中的一种或多种。