[发明专利]一类青藤碱1位取代衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于药物及化工的技术领域，公开了一类青藤碱1位取代衍生物及其制备方法和应用。本发明以青藤碱为先导化合物通过简单反应和较高收率制备得到的一类青藤碱1位引入不同酰胺取代基或芳环的衍生物，并且部分化合物对癌细胞表现出显著的抗增殖作用，所述化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物具有较大潜力。

技术领域

本发明属于药物与化工技术领域，更具体地，涉及青藤碱衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

青藤碱是一种来自中草药青藤的吗啡类生物碱，由四环骨架组成，传统上，青藤在中国一直用于治疗关节炎患者。青藤碱还表现出广泛的生物活性，如抗肿瘤、抗心律失常、抗高血压、免疫抑制和抗炎作用。在中国、日本等亚洲国家用于治疗类风湿性关节炎，疗效好，剂型多样。在病理学研究中，青藤碱表现出抑制角叉菜胶、卵白蛋白、制霉菌素引起的大鼠足爪水肿、棉球肉芽肿形成、乙酸引发的血管通透性增加等病理过程，并且青藤碱及其衍生物已成为具有抗癌活性最重要的合成类似物之一。

酰胺键是生物活性分子的重要组成部分，其中包括多肽，蛋白，化学探针，各种临床批准及天然衍生的药物。酰胺键因其独特的结构和性质受到广泛关注。酰胺的氮原子为sp²杂化，孤对电子所在的p轨道和羰基形成p-π共轭，导致C-N键具有部分双键特征，整个酰胺键具有平面几何结构，与酰胺相连的基团之间可呈反式(trans)或顺式(cis)构象。酰胺官能团中的羰基和氨基，分别作为氢键受和氢键给体，可与靶蛋白形成各种氢键相互作用。酰胺键可作为药效团或连接基团，在药物设计和开发中的作用越来越突出。几种畅销药物都含有酰胺键，如利多卡因(lidocaine)，扑热息痛(paracetamol)，青霉素类(penicillins)，阿托伐他汀(atorvastatin)，氯霉素(chloramphenicol)，吗氯贝胺(moclobemide)，卡托普利(captopril)，乙酰唑胺(acetazolamide)，帕纳替尼(ponatinib)，甲氨蝶呤(methotrexate,)，曲美苄胺(trimethobenzamide)。

青藤碱1号位是一个化学反应的最佳活性位点、且化学空间较大，因此本发明在青藤碱1位引入不同酰胺取代基的衍生物并用于抗肿瘤药物的开发。

发明内容

本发明的目的是为了提供一系列新的具有抗肿瘤活性的青藤碱1位取代衍生物

本发明的另一目的在于提供上述青藤碱1位取代衍生物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述青藤碱1位取代衍生物在制备抗肿瘤药物的应用。

本发明的技术方案：

一类青藤碱1位取代衍生物，其特征在于，该衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示：

其中，

R¹为烷基、不饱和烃基、环烷基、取代烷基、苯基、取代苯基；

取代烷基取代基选自氟、氯、溴、羟基；取代苯基取代基选自氟、氯、溴、羟基，当取代基为两个时，取代基位于苯环的邻、间、对位。

所的青藤碱1位取代衍生物的结构式如下所示：

一类青藤碱1位取代衍生物的制备方法，制备路线如下所示：

具体步骤如下：

(1)将化合物1加入到盐酸溶液中搅拌，再加多聚甲醛，于40～60℃搅拌反应2～4h；然后用氢氧化钠溶液，将反应液的pH值调节至9～10，化合物2析出，抽滤，用二氯甲烷洗涤，干燥后得白色固体的化合物2；其中，化合物1与多聚甲醛摩尔比为1:3～1:8；