[发明专利]一种高产率高纯度合成氨基水杨酸EP杂质P的方法

说明书

本发明公开一种高产率高纯度合氨基水杨酸EP杂质P的方法，包括如下步骤：将化合物1、AIBN和N‑溴代丁二酰亚胺溶于第一有机溶剂中，在第一温度下搅拌反应后，加水淬灭，用有机溶剂萃取，浓缩，经过柱色谱分离得到化合物2；将化合物2、化合物3、碱一和Pd(dppf)Clsubgt;2/subgt;溶于第二有机溶剂中，在第二温度下搅拌反应后，加水淬灭，用有机溶剂萃取，经过柱色谱分离得到化合物4；在氯磺酸中分批加入化合物4，在第三温度下搅拌后，加入冰水淬灭，有机溶剂萃取、浓缩，得化合物5。本发明制备得的氨基水杨酸EP杂质纯度高，符合杂质对照品要求，可作为氨基水杨酸杂质标准品应用于氨基水杨酸杂质的定性、定量研究和检测。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种高产率、高纯度合成氨基水杨酸EP杂质P的方法。

背景技术

5-氨基水杨酸(5-Amino salicylic acid)，商品名为美拉沙嗪(Melazosin)，化学名为5-氨基-2-羟基苯甲酸，化学式为C₇H₇NO₃，分子量为153.04，由于5-氨基水杨酸(5-ASA)具备自由基(DPPHL)还原作用、过氧化氢消去作用、次氯酸根离子消去作用、过氧化脂质抑制作用和白细胞三烯B4生物合成抑制作用，主要用于医药、农药等工业领域。

药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，其中杂质是影响药物纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性。杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低，毒副作用显著增加。因此，药物的杂质检查是控制药物纯度，提高药品质量的一个非常重要的环节。氨基水杨酸的质量标准在欧洲药典有所记载，并且欧洲药典明确指出了氨基水杨酸中含有氨基水杨酸EP杂质P，即5-氨基-2-羟基-4'-磺基-[1，1'-联苯]-3-羧酸。

而目前还未见有相关文献对该杂质制备方法进行报道。本发明制备了一种氨基水杨酸的杂质，该杂质的制备和研究对氨基水杨酸原料药和制剂工艺研究及质量控制有着非常重要的意义。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供一种高产率、高纯度合成氨基水杨酸EP杂质P的方法。

为了实现上述目的，本发明技术方案如下：

一种高产率高纯度合成氨基水杨酸EP杂质P的方法，包括如下步骤：

步骤Ⅰ：将化合物1、AIBN和N-溴代丁二酰亚胺溶于第一有机溶剂中，在第一温度下搅拌反应1-5h，反应完毕后，加水淬灭，用有机溶剂萃取，浓缩，经过柱色谱分离得到化合物2，其反应方程如下：

步骤Ⅱ：将化合物2、化合物3、碱一和Pd(dppf)Cl₂溶于第二有机溶剂中，在第二温度下搅拌反应5-6h，反应完毕后，加水淬灭，用有机溶剂萃取，经过柱色谱分离得到化合物4，其反应方程如下：

步骤Ⅲ：在氯磺酸中分批加入化合物4，在第三温度下搅拌1-2h，反应完毕后，加入冰水淬灭，有机溶剂萃取，浓缩至无馏分，即得化合物5，其反应方程如下：

步骤Ⅳ：将化合物5溶于第四有机溶剂中，加入碱二，在第四温度下搅拌1-20h，反应完成后调节pH，再通过有机溶剂萃取，浓缩至无馏分即得化合物6，其反应方程如下：

步骤Ⅴ：将化合物6溶于第五有机溶剂中，然后加入还原剂，在第五温度下搅拌10-15h，加入水，硅藻土过滤，滤液浓缩至无馏分，得到氨基水杨酸EP杂质P，其反应方程如下：

优选的，所述步骤Ⅰ中的N-溴代丁二酰亚胺的溴代原料选自溴素、NBS、溴化铜中的一种或多种。