[发明专利]一种TP-472中间体及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及有机合成与医药应用技术领域，具体涉及一种TP‑472中间体及其制备方法和应用。通过构建制备新中间体化合物Ⅴ和化合物Ⅵ，进而经催化还原、环化、水解、缩合制备TP‑472，其中化合物Ⅴ和化合物Ⅵ的结构如下所示：其中R₁为C1‑C6烷基。本发明合成路线新颖，操作简便，安全性好，适合工业化生产，收率高。

技术领域

本发明涉及有机合成与医药应用技术领域，具体涉及一种TP-472的新中间体及其合成方法与应用。

背景技术

黑色素瘤是一种恶性皮肤癌，是皮肤癌相关死亡的主要原因。目前的治疗方法，包括BRAF/MEK靶向疗法和免疫疗法，只对一小部分黑色素瘤患者提供治疗效果。因此，需要更多的治疗干预方案。相关报道BRD7/9的小分子抑制剂TP-472在细胞培养和黑色素瘤生长的小鼠模型中可以阻止黑色素瘤的生长。进一步研究发现TP-472可下调促癌信号通路并诱导细胞死亡。因此，可以确定TP-472是一种潜在的黑色素瘤治疗药物。

鉴于该化合物的药学价值，该化合物的制备方法具有十分重要的意义。现有技术中没有报道TP-472的合成方法，本发明提供一种全新合成TP-472的方法可以填补该技术领域的空白。

发明内容

本发明提供了一种TP-472新的中间体及其制备方法和应用，该方法为一种全新合成路线且适合工业化生产。

本发明第一方面提供一种新的TP-472中间体化合物式(Ⅴ)或式(Ⅵ)，其结构式如下所示：

其中R₁为C1-C6烷基，所述“C1-C6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-C4烷基”、“C1-C3烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，2-二甲基丙基等。

本发明第二方面提供一种式(Ⅴ)所示中间体化合物的制备方法，包括如下步骤：

其中，所述X选自F、Cl、Br或I；

所述R₁同上述第一方面烷基取代基的定义；

所述Ra为硼酸基或硼酸酯基，所述硼酸基或频哪醇硼酸酯基、新戊二醇硼酸酯基或甲基硼酸酯基；独立的选自

将化合物Ⅲ与化合物Ⅳ在催化剂体系下发生Suzuki偶联反应，得到化合物Ⅴ。

优选的，所述催化剂体系包括碱和钯催化剂；所述碱选自无机碱或有机碱；无机碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐、碱金属氟化物一种或其任意组合；有机碱选自碱金属醋酸盐、醇的碱金属盐类、胺类化合物或含氮杂环化合物中的种或其任意组合；所述无机碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、磷酸钾、氟化钾、氟化铯一种或其任意组合；所述有机碱优选为乙酸钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺吡啶、N-甲基吗啉、吡咯烷或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯中的至少一种，更优选为碳酸钾。

优选的，所述碱与化合物Ⅲ的摩尔比为1～5:1，优选为1～3:1。