[发明专利]一种TP-472中间体及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种式(Ⅴ)所示中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

其中，所述X选自F、Cl、Br或I；所述R₁为C1-C6烷基；

所述Ra为硼酸基或硼酸酯基，优选Ra为硼酸基或频哪醇硼酸酯基或新戊二醇硼酸酯基或甲基硼酸酯基；

将化合物Ⅲ与化合物Ⅳ在催化剂体系下发生Suzuki偶联反应，得到化合物Ⅴ。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂体系包括碱和钯催化剂，所述碱选自无机碱或有机碱；无机碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐或碱金属氟化物一种或其任意组合；有机碱选自碱金属醋酸盐、醇的碱金属盐类、胺类化合物或含氮杂环化合物一种或其任意组合；

优选的，所述碱与化合物Ⅲ的摩尔比为1～5:1；

优选的，所述钯催化剂选自PdCl₂、Pd(dba)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂、Pd(TFA)₂、PdCl₂(dppf)、PdCl₂(PPh₃)₂或Pd(PPh₃)₄中的至少一种；

优选的，所述催化体系还包括配体，所述配体选自XPhos或SPhos；

优选的，所述化合物Ⅲ与化合物Ⅳ的摩尔比为1:1～3；

优选的，所述Suzuki偶联反应在溶剂中进行，所述溶剂选自有机溶剂和水中的至少一种，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、异丙醇、乙腈、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮或乙醇中的一种或其任意组合。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、磷酸钾、氟化钾、氟化铯一种或其任意组合；所述有机碱选自乙酸钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺吡啶、N-甲基吗啉、吡咯烷或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯中的至少一种；

优选的，所述催化剂与化合物Ⅲ的摩尔比为0.001～0.1；

优选的，所述偶联反应温度为60～100℃。

4.一种式(Ⅵ)所示中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

其中所述R₁为C1-C6烷基；

将根据权利要求1～3任一所述制备得到的化合物Ⅴ在有机溶剂、金属催化剂条件下，与氢气催化还原反应得到化合物Ⅵ。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自醇类或醚类溶剂，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇，所述醚类溶剂选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃或异丙醚；

优选的，所述金属催化剂选自钯碳、雷尼镍或铂；

优选的，所述金属催化剂与化合物Ⅴ的摩尔比为0.001～0.1:1。

6.一种TP-472的制备方法，其特征在于，包括根据权利要求1～3任一所述制备得到的化合物Ⅴ依次经催化还原、环化、水解、缩合4步骤反应制备得到；其反应式如下所示：

或包括根据权利要求4或5任一所述的制备得到化合物Ⅵ依次经环化、水解、缩合3步骤反应制备得到；其反应式如下所示：

其中，R₁为C1-C6烷基。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，化合物Ⅵ与1,1,3,3-四甲氧基丙烷在有机酸条件下环化反应制备得到化合物Ⅶ；

所述步骤3中，所述化合物Ⅶ溶于混合溶剂，在添加剂的作用下水解制备化合物Ⅷ；所述步骤4中，所述化合物Ⅷ在碱和缩合剂作用下与环丙胺缩合反应制备得到TP-472。