[发明专利]一种盐酸羟甲唑啉的合成方法及其应用

说明书

本发明公开一种盐酸羟甲唑啉的合成方法及其应用，S1：在路易斯酸的催化作用下，6‑叔丁基‑2,4‑二甲基苯酚和浓盐酸、多聚甲醛进行氯甲基化反应，生成中间体1；S2：在氧化剂的作用下，中间体1发生氧化反应，生成中间体2；S3：在三苯基磷、锌粉的存在下，中间体2与四卤化碳发生Corey‑Fuchs反应，生成中间体3；S4：中间体3与乙二胺发生环化反应，再进一步与浓盐酸发生成盐反应，生成盐酸羟甲唑啉。本发明合成方法操作简单，条件温和、成品质量高，避免了在合成过程中使用氰化物等剧毒品，安全可靠。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种盐酸羟甲唑啉的合成方法及其应用。

背景技术

盐酸羟甲唑啉属于唑啉类衍生物，学名为6-叔丁基-3-[（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基] -2，4-二甲基苯酚盐酸盐，具有收缩血管作用的拟交感神经药物，其作用是直接刺激血管平滑肌上的α1-受体（突触后受体），其结构式为：

。

盐酸羟甲唑啉，该药为美国Merck Schering-Plough Pharmaceuticals, NorthWales, PA，USA在1964年研发的一种α-肾上腺素能激动剂，能作用于平滑肌上的外周α2肾上腺素能受体，从而使血管收缩，临床上用途定义为解充血药和局部止血药，目前常用于治疗过敏性鼻炎，缓解鼻塞症状。关于盐酸羟甲唑啉的合成罕有被国内外文献、专利报道，现有国外文献公开合成路线如下：

该合成路线以间二甲苯为起始原料，经过复杂步骤得到盐酸羟甲唑啉，在合成过程中，需要使用到氰化物等危险化合物，路线较长，影响目标产物收率。

发明内容

针对现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种盐酸羟甲唑啉的合成方法及其应用。

本发明的技术方案概述如下：

一种盐酸羟甲唑啉的合成方法，包括以下步骤：

S1：在路易斯酸的催化作用下，6-叔丁基-2,4-二甲基苯酚和浓盐酸、多聚甲醛进行氯甲基化反应，生成中间体1；反应方程式如式1所示：

式1；

S2：在氧化剂的作用下，中间体1发生氧化反应，生成中间体2；反应方程式如式2所示：

式2；

S3：在三苯基磷、锌粉的存在下，中间体2与四卤化碳发生Corey-Fuchs反应，生成中间体3；反应方程式如式3所示：

式3；

式3中，X表示Cl、Br或F；

S4：中间体3与乙二胺发生环化反应，再进一步与浓盐酸发生成盐反应，生成盐酸羟甲唑啉；反应方程式如式4所示：

式4。

进一步地，所述的一种盐酸羟甲唑啉的合成方法，包括以下步骤：

S21：向反应瓶中加入6-叔丁基-2,4-二甲基苯酚、浓盐酸，在搅拌状态下，加入多聚甲醛，降温至15℃，加入路易斯酸后，再升温至30-50℃，并保温搅拌反应4-16h，再自然降温25℃，得反应液，纯化处理后，得到淡黄色油状物中间体1，即6-（叔丁基）-3-（氯甲基）-2,4-二甲基苯酚；所述叔丁基-2,4-二甲基苯酚、多聚甲醛、路易斯酸的摩尔比为1.0: (1.2-1.8): (0.5-1.0)，且6-叔丁基-2,4-二甲基苯酚、浓盐酸为1.0g: (1.0-2.0)g；

S22：向反应瓶中加入中间体1、乙腈，在搅拌条件下，加入干燥剂，再于N₂保护下，加入氧化剂，再升温至25-65℃，并保温搅拌反应2-22h，纯化处理后，得到白色固体中间体2，即4-（叔丁基）-3-羟基-2,6-二甲基苯甲醛；所述氧化剂、中间体1的摩尔比为1.0: (3.0-3.5)，且中间体1、乙腈、干燥剂的的用量比例为0.95g:5mL:1g；