[发明专利]一种盐酸羟甲唑啉的合成方法及其应用

权利要求书

1.一种盐酸羟甲唑啉的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1：在路易斯酸的催化作用下，6-叔丁基-2,4-二甲基苯酚和浓盐酸、多聚甲醛进行氯甲基化反应，生成中间体1；反应方程式如式1所示：

式1；

S2：在氧化剂的作用下，中间体1发生氧化反应，生成中间体2；反应方程式如式2所示：

式2；

S3：在三苯基磷、锌粉的存在下，中间体2与四卤化碳发生Corey-Fuchs反应，生成中间体3；反应方程式如式3所示：

式3；

式3中，X表示Cl、Br或F；

S4：中间体3与乙二胺发生环化反应，再进一步与浓盐酸发生成盐反应，生成盐酸羟甲唑啉；反应方程式如式4所示：

式4。

2.根据权利要求1所述的一种盐酸羟甲唑啉的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

S21：向反应瓶中加入6-叔丁基-2,4-二甲基苯酚、浓盐酸，在搅拌状态下，加入多聚甲醛，降温至15℃，加入路易斯酸后，再升温至30-50℃，并保温搅拌反应4-16h，再自然降温25℃，得反应液，纯化处理后，得到淡黄色油状物中间体1，即6-（叔丁基）-3-（氯甲基）-2,4-二甲基苯酚；所述叔丁基-2,4-二甲基苯酚、多聚甲醛、路易斯酸的摩尔比为1.0: (1.2-1.8):(0.5-1.0)，且6-叔丁基-2,4-二甲基苯酚、浓盐酸为1.0g: (1.0-2.0)g；

S22：向反应瓶中加入中间体1、乙腈，在搅拌条件下，加入干燥剂，再于N₂保护下，加入氧化剂，再升温至25-65℃，并保温搅拌反应2-22h，纯化处理后，得到白色固体中间体2，即4-（叔丁基）-3-羟基-2,6-二甲基苯甲醛；所述氧化剂、中间体1的摩尔比为1.0: (3.0-3.5)，且中间体1、乙腈、干燥剂的的用量比例为0.95g:5mL:1g；

S23：向反应瓶中加入三苯基磷、二氯甲烷、锌粉，在N₂保护下搅拌降温至0℃，分批加入四卤化碳，加入完毕后，0~10℃搅拌混合10-20min，分批加入中间体2，加入完毕，0℃反应20-40min后，纯化处理后，得到米白色固体中间体3；所述三苯基磷、锌粉、四卤化碳、中间体2的摩尔比为(2-5): (0.5-2.5): (1-2.5):1.0，且中间体2、二氯甲烷的用量比例为1g:10mL；

S24：向玻璃反应瓶中加入中间体3、乙二胺，搅拌均匀后，在N₂保护下，35-55℃搅拌反应8-30h，纯化处理后，再加入异丙醇、活性炭，滴加浓盐酸调节pH=4-6，25℃室温搅拌反应0.5h，经过滤、浓缩、降温析晶、抽滤、洗涤、真空干燥后，得米白色固体盐酸羟甲唑啉；所述中间体3、乙二胺的摩尔比为1.0:(15-70)，所述中间体3、异丙醇、活性炭的用量比例为10g:100mL:1g。

3.根据权利要求2所述的一种盐酸羟甲唑啉的合成方法，其特征在于，所述S24中包括pH调节策略，所述pH调节策略包括以下具体步骤：

S401：设定玻璃瓶中溶液的体积为，摩尔质量为，质量为，溶液的浓度计算公式为：；

S402：加入浓盐酸的体积为，浓盐酸的摩尔浓度计算公式为，其中为浓盐酸的密度，为浓盐酸的质量分数，为浓盐酸的摩尔质量，浓盐酸体积的计算公式为：

；

S403：pH为n时，溶液的浓度为，n=4-6，根据溶液稀释计算公式计算稀释后的溶液体积，计算公式为：

；

其中表示pH为n时，加入浓盐酸后的溶液总体积，加入浓盐酸的体积分别为：

；

其中表示pH为n时，加入浓盐酸的体积，控制浓盐酸加入的体积为，能够使pH为4-6。

4.根据权利要求2所述的一种盐酸羟甲唑啉的合成方法，其特征在于，所述路易斯酸至少为三氯化磷、氯化锌、三氯化铝、三氯化铁中的一种。

5.根据权利要求3所述的一种盐酸羟甲唑啉的合成方法，其特征在于，所述路易斯酸为三氯化磷。