[发明专利]一种具有动脉血栓靶向及响应性药物释放载体及制备方法

说明书

本发明提供一种具有动脉血栓靶向及响应性药物释放载体及制备方法，以碳酸钙作为模板，使用壳聚糖与岩藻多糖在其表面进行层层组装，以及将血小板靶向肽cRGD接枝在岩藻多糖上，并最终将碳酸钙刻蚀。本发明通过岩藻多糖以及cRGD多肽的双重靶向作用靶向至动脉血栓处，激活载体的响应性释放溶栓药物，从而精准、快速实现动脉血栓的溶解。

技术领域

本发明属于生物医药材料技术领域，具体涉及一种具有动脉血栓靶向及响应性药物释放载体及制备方法。

背景技术

近年来，随着人类生活水平的提高，饮食结构的改变，血栓性疾病的发病率在逐年攀升。血栓的形成常是由于血管损伤或某些病变过程意外激活了凝血因子，导致血小板和纤维蛋白等异常积聚而形成血栓，继而导致如动脉粥样硬化，心肌梗塞，肺栓塞等相关疾病。由血管栓塞引起的心肌梗塞，中风和肺栓塞为心脑血管疾病死亡的三大病因。

动脉血栓是血栓性疾病中占比非常大的一类疾病，且危害性较强。动脉血栓与常规血栓的区别在于动脉血栓中血小板含量较高。目前，在国内临床上对于动脉血栓的治疗主要是以预防为主，尤其是对于早期血栓患者，通过口服抗血小板药物进行抗血栓治疗，临床上常用的抗血小板药物主要有环氧化酶抑制剂阿斯匹林、P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷、磷酸二酯酶(PDE)等。但这些抗血小板药物的疗效具有明显的个体差异，且抗血小板药物会破坏血小板的正常凝血功能，导致出血和血栓性血小板减少性紫癜等副作用，给患者带来进一步的伤害。预防性治疗通常只能延缓或阻止病情的加重，无法从根源上的清除血栓，因此当身体中病变的血管再受到一定的刺激时，病情可能突然加重，导致严重的急性血栓，如心肌梗死、脑梗等严重危害生命健康的疾病。对于急性或终末期血栓疾病，需要使用溶栓药物才能取得及时的疗效。目前临床上使用的溶栓药物主要是纤溶酶原激活物，如尿激酶(uPA)、链激酶(SK)、组织纤溶酶原激活物(tPA)等，这些药物能够激活体内的纤溶酶原形成纤溶酶，纤溶酶能够溶解血栓中的纤维蛋白破坏血栓的整体结构起到溶解血栓的作用。但这一类药物同样的破坏了体内的止血-溶栓平衡，易产生全身性大出血，给患者带来进一步伤害。同时这一类药物的半衰期普遍较短，要实现理想的治疗效果需要注射大剂量的药物，事倍功半。

造成上述问题的一个关键因素在于药物分子都无法精准有效的作用于血栓部位，因此构建一套具有动脉血栓靶向功能的溶栓药物递送载体是解决这些问题的有效途径。GPⅡb-Ⅲa整合素是血小板表面主要的糖蛋白之一，是纤连蛋白(fibronectin)的受体。在正常血液循环时，血液中的纤连蛋白并不与GPⅡb-Ⅲa整合素结合；但当血管破裂，纤连蛋白发生构型变化后，便与GPⅡb-Ⅲa整合素结合，在血小板表面大量表达和活化，据研究发现，纤连蛋白中实现与GPⅡb-Ⅲa整合素匹配的蛋白质有效分子片段为精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp，RGD)多肽结构。RGD多肽与GPⅡb-Ⅲa的结合，有效调节血小板粘附行为，实现止血凝块形成。将RGD多肽接枝在药物递送载体表面就能实现药物载体对血小板的靶向。然而，动脉是一个具有高流速、高剪切速率特点的环境，靠单一的靶向作用，有可能会导致药物载体的“脱靶”。P选择素是一类表达于活化血小板膜表面的糖蛋白，能与体内的P选择素配体进行结合。岩藻多糖是一类具有与P选择素配体结构类似的多糖分子，也能有效的与P选择素结合，因此利用岩藻多糖来构建药物递送载体也会赋予载体血栓靶向功能。RGD多肽与岩藻多糖对血栓双重靶向功能，能使药物递送载体更好的适应动脉独有的血流环境。同时，已有研究表明当受体与配体相结合时会产生一定的作用力，且这一作用力能有效诱导药物释放，因此RGD与岩藻多糖的靶向功能也能同时赋予材料血小板响应性释放药物的功能。

利用岩藻多糖与RGD多肽为主要材料构建一套能够精准、快速靶向动脉血栓，且能对血栓处的特异性环境进行响应性释放的药物递送载体，对动脉血栓的治疗具有十分重要的临床意义。

发明内容

为了解决现有技术中的问题，本发明通过cRGD与GPⅡb-Ⅲa整合素、岩藻多糖与p选择素之间的双重靶向作用，并利用壳聚糖的响应性实现药物载体的靶向及响应性释放，实现对动脉血栓的治疗和防治作用，提供一种具有动脉血栓靶向及响应性药物释放载体及制备方法。