[发明专利]1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐的合成方法

说明书

本发明属于精细化工领域，涉及精细医药中间体的合成和提纯技术。本发明公开了一种1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪盐酸盐的合成方法：以2‑氯‑6‑氟三氯苄为起始原料，通过氯化脱甲基得到中间体2,3‑二氯氟苯；中间体2,3‑二氯氟苯和无水哌嗪在碳酸钾及有机溶剂DMSO体系中进行缩合反应，得到1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪；1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪和氯化氢乙醇溶液成盐，得到1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪盐酸盐。本发明1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪盐酸盐的合成和提纯方法，原料成本低，反应步骤少，产品收率高，并可实现循环经济和不新增三废排放。

技术领域

本发明属于精细化工领域，涉及精细医药中间体的合成和提纯技术，特别是涉及一种1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐合成方法。

背景技术

日本大冢公司开发的阿立哌唑是一种多巴胺系统稳定剂，临床主治各种急慢性精神分裂症和情感障碍，其化学结构如下：

阿立哌唑为喹啉酮衍生物，属第三代非典型抗精神病药物，对精神分裂症阳性和阴性症状均有显著疗效。与其它抗精神病药物拮抗多巴胺受体不同，阿立哌唑不但能部分激动多巴胺D2受体，使多巴胺信号达到稳定正常水平，而且也是5-HT受体的部分激动剂。

阿立哌唑是一种多巴胺系统稳定剂，对精神分裂症阳性和阴性症状均有显著疗效，用于治疗精神分裂症，能够显著改善这类精神分裂症状，但却没有其他抗精神病药常见的一些副作用，例如体重的增加和非自主性肌肉活动等，但可能会导致头痛、焦虑及失眠等症状。其为喹啉酮衍生物，属第三代非典型抗精神病药物。阿立哌唑与多巴胺D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受体有很高的亲和力，与D4、5-HT2c、5-HT7、a1、H1受体及5-HT重吸收位点具有中度亲和力，它通过对D2和5-HT1A受体的部分激动作用及对5-HT2A受体的拮抗作用来产生抗精神分裂症作用。

阿立哌唑自发明至今，对于它的合成许多科学家都做的非常深入，经文献查证，目前主要的合成路线如下所示：

目前阿立哌唑最经典、最经济的合成路线是：7-(4-溴丁氧基)-3，4二氢喹诺酮和碘化钠在乙腈中回流，加入1-(2，3二氯苯基)哌嗪和三乙胺回流，蒸出溶剂，得到的物质溶于氯仿，用水洗，无水硫酸镁干燥，用乙醇重结晶即可。

目前已知阿立哌唑合成都需要以1-(2，3二氯苯基)哌嗪为主要中间体，1-(2,3-二氯苯基)哌嗪或其盐酸盐是合成阿立哌唑的主要原料。1-(2,3-二氯苯基)哌嗪的合成有许多种方法，有由于多种路线回收率低，而且使用的原材料成本高昂，不适合工业化生产。

据文献报道，目前主要的合成路线由以下几种：

路线一：据文献《化学试剂》2006,28(8):507-509《1-(2,3-二氯苯基)哌嗪的合成及其工艺研究》报道，由间硝基氯苯和哌嗪在碳酸钾和正丁醇中回流，制备得到邻氯硝基苯哌嗪，然后经酯化和还原，最后通过重氮化反应和脱酯反应制得目标化合物。其第一步收率84％,第二步收率98％，第三步收率83％，第四步收率78％，总收率53.3％。这也是目前生产上所采用的路线。

路线一的反应式如下：

路线二：采用2，3-二氯溴苯为原料，哌嗪在铜为催化剂下反应制备而得目标化合物，该路线步骤少而简单，但由于所用原材料2，3-二氯溴苯价格高昂，而且整个反应收率不到20％，因此不适合于产业化。

路线二的反应式如下：