[发明专利]一种高纯度非奈利酮关键中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种高纯度非奈利酮关键中间体的制备方法，采用4‑甲基‑3‑甲氧基苯甲酸为原料，将羧基转化为甲酰胺基，胺脱水后转化为氰基，采用连续光‑自由基引发剂双促进甲基溴化反应，制得高选择性的二溴产物，控制一溴副产物0.1％以下，然后碱性水解得到产物4‑氰基‑2‑甲氧基苯甲醛。本发明采用连续光‑自由基引发剂促进甲基溴化方法，工艺简单，能提高溴化选择性和反应效率，有效降低三废排放，本发明具有条件温和安全性好，反应收率高，产品纯度好等优点。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体地说是涉及一种高纯度非奈利酮关键中间体的制备方法。

背景技术

非奈利酮是首个在慢性肾病合并2型糖尿病患者中确证具有肾脏和心血管获益的非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂。2021年7月9日，拜耳宣布美国食品药品监督管理局(FDA)批准首个非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮在美国上市，非奈利酮10mg或20mg可以用于降低慢性肾病合并2型糖尿病成人患者的eGFR持续下降、终末期肾病、心血管死亡、非致死性心肌梗死，以及因心力衰竭住院的风险。4-氰基-2-甲氧基苯甲醛是合成非奈利酮的一个关键中间体，现有文献报道的合成工艺具有杂质大、收率较低、成本高等问题，需要开发一条产品质量高、便于工业化的生产工艺。

目前4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的合成主要有如下几条路线，

路线一：

路线二：

路线三：

上述工艺主要存在如下几方面问题：路线一原料价格高，醛基的引入用到丁基锂，反应需要低温，第二步使用钯催化剂，氰化锌为氰源，成本较高，不适合工业化；路线二以4-溴-2-羟基苯甲酸为原料，经过甲基化、还原制得中间体4-溴-2-甲氧基苯甲醛，然后以六氰合铁酸钾为氰源，醋酸钯催化下制备得到4-氰基-2-甲氧基苯甲醛，需要用到钯催化剂和毒性较大的氰源，生产成本高；路线三以通过DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)与甲基反应，再通过高碘酸钾氧化，得到目标产物，第一步反应温度较高，副产物较多，不适于工业化生产。

发明内容

为了解决现有技术中存在的不足，本发明提供了一种条件温和安全性好，反应收率高，产品纯度好的高纯度非奈利酮关键中间体4-氰基2-甲氧基苯甲醛的制备方法。

一种高纯度非奈利酮关键中间体的制备方法，采用4-甲基-3-甲氧基苯甲酸为原料，将羧基转化为甲酰胺基，胺脱水后转化为氰基，采用连续光-自由基引发剂双促进甲基溴化反应，制得高选择性的二溴产物，控制一溴副产物0.1％以下，然后碱性水解得到产物4-氰基-2-甲氧基苯甲醛。

合成路线为：

作为优选，所述高纯度非奈利酮关键中间体的制备方法，包括下述步骤：

(1)4-甲基-3-甲氧基苯甲酰胺的制备

反应器中加入4-甲基-苯3-甲氧基甲酸、氯化亚砜和甲苯，加热反应后，减压回收甲苯及过量的氯化亚砜，将反应液加入到氨水中搅拌，析出固体，降温，过滤，滤饼用水充分洗涤，烘干得到4-甲基-3-甲氧基苯甲酰胺；

(2)4-甲-3-甲氧基苯氰的制备

反应器中加入3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺、氯化亚砜和甲苯，加热反应，中控原料小于0.5％，降温，减压回收甲苯及过量的氯化亚砜，得到4-甲基-3-甲氧基苯氰；

(3)4-二溴甲基3-甲氧基苯氰的制备