[发明专利]一种高纯度非奈利酮关键中间体的制备方法

权利要求书

1.一种高纯度非奈利酮关键中间体的制备方法，其特征在于：采用4-甲基-3-甲氧基苯甲酸为原料，将羧基转化为甲酰胺基，胺脱水后转化为氰基，采用连续光-自由基引发剂双促进甲基溴化反应，制得高选择性的二溴产物，控制一溴副产物0.1％以下，然后碱性水解得到产物4-氰基-2-甲氧基苯甲醛。

2.根据权利要求1所述高纯度非奈利酮关键中间体的制备方法，其特征在于包括下述步骤：

(1)4-甲基-3-甲氧基苯甲酰胺的制备

反应器中加入4-甲基-苯3-甲氧基甲酸、氯化亚砜和甲苯，加热反应后，减压回收甲苯及过量的氯化亚砜，将反应液加入到氨水中搅拌，析出固体，降温，过滤，滤饼用水充分洗涤，烘干得到4-甲基-3-甲氧基苯甲酰胺；

(2)4-甲-3-甲氧基苯氰的制备

反应器中加入3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺、氯化亚砜和甲苯，加热反应，中控原料小于0.5％，降温，减压回收甲苯及过量的氯化亚砜，得到4-甲基-3-甲氧基苯氰；

(3)4-二溴甲基3-甲氧基苯氰的制备

反应器中加入4-甲-3-甲氧基苯氰、溴化试剂、自由基引发剂以及反应溶剂，外置光源，升温反应，取样中控原料小于0.2％，其中4-一溴甲基3-甲氧基苯氰小于0.1％，降温到室温后加入水，分层，水层再用四氯化碳萃取，合并有机层，用碳酸钠水溶液洗涤，分层，浓缩得到4-二溴甲基3-甲氧基苯氰；

(4)4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的制备

反应器中入水，加入4-二溴甲基3-甲氧基苯氰、碱，升温反应，取样，加二氯甲烷，送检液相，原料剩余小于0.1％。降温，过滤，滤饼加入二氯甲烷，搅拌，过滤，滤饼再用二氯甲烷洗涤，过滤，合并有机层，水洗，分层，减压浓缩干，得到4-氰基-2-甲氧基苯甲醛。

3.根据权利要求2所述高纯度非奈利酮关键中间体的制备方法，其特征在于：溴化试剂包括N-溴代琥珀酰亚胺、二溴海因、Br₂和HBr/H₂O₂。

4.根据权利要求2所述高纯度非奈利酮关键中间体的制备方法，其特征在于：自由基引发剂包括过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢、偶氮二异丁腈和偶氮二异庚腈。

5.根据权利要求2所述高纯度非奈利酮关键中间体的制备方法，其特征在于：反应溶剂包括四氯化碳、氯仿、三氟甲苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈和乙酸乙酯。

6.根据权利要求2所述高纯度非奈利酮关键中间体的制备方法，其特征在于：外置光源为LED光源、高压钠灯或高压汞灯。

7.根据权利要求2所述高纯度非奈利酮关键中间体的制备方法，其特征在于：二溴化物水解反应所用的碱包括有机碱或无机碱，有机碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶、吡啶；无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钙、碳酸镁。

8.根据权利要求2所述高纯度非奈利酮关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤(3)中反应温度为55～95℃。

9.根据权利要求2所述高纯度非奈利酮关键中间体的制备方法，其特征在于具体包括下述步骤：

(1)4-甲基-3-甲氧基苯甲酰胺的制备

在三口烧瓶中加入4-甲基-苯3-甲氧基甲酸450克，250mL氯化亚砜，500mL甲苯，加热至80℃反应6小时，减压回收甲苯及过量的氯化亚砜，将反应液加入到1L的25％氨水中搅拌，析出固体，降温至10℃，保温3小时，过滤，滤饼用水充分洗涤，烘干得到4-甲基-3-甲氧基苯甲酰胺427克，收率95％；

(2)4-甲-3-甲氧基苯氰的制备

在三口烧瓶中加入3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺165克，112mL氯化亚砜，500mL甲苯，加热至80℃反应6小时，中控原料小于0.5％，降温，减压回收甲苯及过量的氯化亚砜，得到4-甲基-3-甲氧基苯氰140克，收率95％；

(3)4-二溴甲基3-甲氧基苯氰的制备

在三口烧瓶中加入4-甲-3-甲氧基苯氰45克，二溴海因129克，偶氮二异丁腈3克以及500mL氯仿，外置35w的LED光源，升温回流65度保温24小时，取样中控原料小于0.2％，其中4-一溴甲基3-甲氧基苯氰小于0.1％，降温到室温后加入400mL水，分层，水层再用200mL氯仿萃取一次，合并有机层，用碳酸钠水溶液洗涤一次pH＝8-9，分层，浓缩得到二溴化合物，收率99％；

(4)4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的制备

在三口瓶中入700g水，加入4-二溴甲基3-甲氧基苯氰280g，碳酸氢钠185g，升温至95度保温5小时，取样，加二氯甲烷，送检液相，原料剩余小于0.1％；降温到30度，过滤，滤饼加入500克二氯甲烷，搅拌，过滤，滤饼再用200克二氯甲烷洗涤，过滤，合并有机层，水洗，分层，减压浓缩干，得到4-氰基-2-甲氧基苯甲醛，收率93％，纯度99.8％，单杂小于0.1％。