[发明专利]高纯度托品酸的制备方法

说明书

本发明涉及一种高纯度托品酸的制备方法，主要利用托品酸与其中的苯乙酸、阿托酸等有机酸杂质pKa差异，选择合适的pH值范围对托品酸中的主要杂质进行高效清楚，其步骤为：步骤1.将托品酸粗品溶于碱性水溶液中；步骤2.用酸将碱性水溶液的pH值调至3.5～5.0；步骤3.向溶液中加入有机溶剂进行萃取，得到有机溶液和水相；步骤4.取水相，调节pH值至1～2，降温结晶，过滤得到晶体，对晶体进行干燥，得到高纯度托品酸。本发明制备的托品酸纯度可达99％以上，用于萃取除杂质的有机溶剂可以重复使用，制备方法反应条件温和、操作简便、绿色环保、易实现放大生产。

技术领域

本发明属于医药及药物制备技术领域，尤其涉及一种高纯度托品酸的制备方法。

背景技术

托品烷类生物碱抗胆碱药有较长的应用历史，临床上被广泛用作解痉药、散瞳药、抑制分泌药、肌肉松解药、麻醉辅助用药、有机磷中毒解毒药等。很多生物碱来源于特定植物提取，但因受环境、资源分布、植物中生物碱丰度以及提取纯化技术的影响，天然来源生物碱资源有限，化学合成生物碱已成为该类药物的重要来源，如阿托品、消旋山莨菪碱、天仙子胺、布托溴铵、东莨菪碱、丁溴东莨菪碱、氧托溴铵、异丙托溴铵等。托品酸是化学合成上述生物碱的重要中间体。

托品酸的生产工艺通常是以苯乙酸甲酯为原料，将其与甲酸甲酯、甲醇钠反应得甲酰基苯乙酸甲酯，再用硼氢化钾还原得托品酸甲酯，经水解、酸化得托品酸，反应过程如下所示。

托品酸是化学合成多种生物碱的关键中间体，合成生物碱的质量与托品酸的纯度紧密相关。在常规的生产工艺中，通常采用水、甲苯等溶剂重结晶以降低托品酸中的杂质含量，但是因托品酸中含有较多与托品酸性质接近的杂质，如与托品酸结构相近且同属有机酸的苯乙酸、阿托酸等，这些杂质很难通过重结晶有效清除，需多次重结晶才能将托品酸的纯度提高至97％以上，严重影响收率，使得生产成本较高，并产生大量的三废。另外，苯乙酸、阿托酸等杂质在后续的生物碱制备过程中与托品酸具有相近的反应活性，导致合成的生物碱中含有同样难以去除的衍生杂质，使得产品质量难以稳定地满足高端市场要求。

综上所述，常规的重结晶法难以去除与托品酸性质相近的杂质，通过增加重结晶次数以提高产品纯度的方式不仅不绿色环保，还大幅增加了生产成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高纯度托品酸的制备方法，以解决现有重结晶方法对托品酸进行提纯时纯度不高、收率低、成本高、产生三废多等问题。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：

本发明涉及一种高纯度托品酸的制备方法，其包括下述步骤：

步骤1.将托品酸粗品溶于碱性水溶液中；

步骤2.用酸将碱性水溶液的pH值调至3.5～5.0；

步骤3.向溶液中加入有机溶剂进行萃取，得到有机溶液和水相；

步骤4.取水相，调节pH值至1～2，降温结晶，过滤得到晶体，对晶体进行干燥，得到高纯度托品酸。

优选地，所述的步骤1中，所用的碱性水溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氨水中的一种。

优选地，所述的步骤1中，所用的碱性水溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。

优选地，所述的步骤2和步骤4中，调节pH值时所用的酸为盐酸或硫酸。

优选地，所述的步骤2中，将碱性水溶液的pH值调至4.0～4.9。

优选地，所述的步骤3中萃取所使用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种。

优选地，所述的步骤3中萃取所使用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一种。