[发明专利]氨基甲酸酯基或氨甲酰基取代的5-HT2B拮抗剂

说明书

本申请公开了氨基甲酸酯基或氨甲酰基取代的5‑HT2B拮抗剂化合物，已经发现所述化合物由于氨基甲酸酯基或氨甲酰基的取代，特别是氨基甲酸酯基的取代而与5‑HT2B受体的结合活性增加，和使用所述化合物治疗或预防由5‑HT2B介导的障碍的方法。

技术领域

本申请公开了氨基甲酸酯基或氨甲酰基取代的5-HT2B拮抗剂化合物，已经发现所述化合物由于氨基甲酸酯基或氨甲酰基的取代，特别是氨基甲酸酯基的取代而与5-HT2B受体的结合活性增加，和使用所述化合物治疗或预防由5-HT2B介导的障碍的方法。

背景技术

G蛋白偶联受体(GPCRs)参与多种生理过程，是药物开发中主要的药物靶标。超过40％的上市药物通过调节GPCRs来起作用。以前，GPCR药物的发现主要基于传统的药物化学方法，这制约了GPCR药物至有限的骨架空间。最近，针对GPCR晶体结构的分子对接筛选被成功地应用于新型高效配体的发现。

5-HT2B是由5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C组成的5-HT2家族中的三种亚型之一。已经发现5-HT2B受体在许多医学障碍中起作用，这表明5-HT2B受体拮抗剂很可能对患有这些障碍的患者具有有益的作用。通常，可能已经发现5-HT2B受体拮抗剂可用于预防或治疗多种障碍，包括但不限于心血管障碍、慢性下背痛、便秘、腹泻、纤维肌痛、纤维化、功能性胃肠障碍、胃肠(GI)道障碍、胃食管反流疾病(GERD)、肝细胞癌、炎性疼痛、肠易激综合征(IBS)、偏头痛、伤害性疼痛、肺动脉高压(PAH)、小肠神经内分泌肿瘤、或内脏疼痛等。报道了5-HT2B受体调节平滑肌的收缩以介导GI运动，并且其抑制作用显示出对排便异常产生益处。

WO2015158214A1或其国家阶段CN106660972A披露了一系列5-HT2B拮抗剂化合物，其可用于治疗具有以增强、或不希望的5-HT2B受体信号传递为特征的障碍。但是，仍期望提供活性或性能改善的5-HT2B拮抗剂。

发明内容

基于WO2015158214A1的5-HT2B拮抗剂化合物，特别是其中带有螺环基的化合物，本发明的发明人之前认为活性主要来自其他部分，六元螺环上没有明显的相互作用，但是发明人意料不到地发现六元螺环上取代有氨基甲酸酯基或氨甲酰基时能进一步提高活性，为此实现了本发明。

第一方面，本发明涉及式(I)化合物

或其可药用盐、对映异构体或溶剂化物，

其中

R为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或烷氧基羰基

X为键、CH₂、NH或O；

R¹和R²各自独立为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基或苯基。

在一实施方案中，R为卤素或烷氧基羰基；优选为氟、氯、溴、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基；更优选为氯、溴、乙氧基羰基或甲氧基羰基。

在一实施方案中，R¹和R²各自独立为氢或C_1-4烷基。在一实施方案中，R¹和R²均为氢。在一实施方案中，R¹和R²均为C_1-4烷基，优选为甲基、乙基、丙基或丁基。在一实施方案中，R¹为氢，以及R²为C_1-4烷基，优选为甲基、乙基、丙基或丁基。

在一实施方案中，X为键。在一实施方案中，X为CH₂。在一实施方案中，X为NH。在一实施方案中，X为O。