[发明专利]一种3-氧代吗啉-4-羧酸叔丁酯的合成方法

说明书

本发明公开了一种3‑氧代吗啉‑4‑羧酸叔丁酯的合成方法，包括以乙醇胺和对氯乙酰氯为原料，经过酰胺化反应生成2‑氯‑N‑(2‑羟乙基)乙酰胺；利用2‑氯‑N‑(2‑羟乙基)乙酰胺在碱性条件下关环生成吗啉‑3‑酮；利用吗啉‑3‑酮和BOC酸酐反应生成3‑氧代吗啉‑4‑羧酸叔丁酯。本发明合成3‑氧代吗啉‑4‑羧酸叔丁酯的反应条件温和、成本低廉、无高成本、高危险原料、利于工业放大生产。

技术领域

本发明涉及一种3-氧代吗啉-4-羧酸叔丁酯的合成方法，属于医药中间体制备的技术领域。

背景技术

经2021年05月27日公开的，公开号为WO2021102204 A1的专利、2013年04月04日公开的，公开号为WO2013049719 A1的专利、2017年01月26日公开的，公开号为WO2017012576A1的专利以及论文《》《药物化学杂志》(1992)，35(16)，2928-38.报道可知：3-氧代吗啉-4-羧酸叔丁酯为能够合成治疗多种疾病药物的活性药物分子，例如用于合成特异性阿片受体拮抗剂,治疗癌症的ATR激酶抑制剂，帕金森氏综合症，免疫系统相关疾病等药物。

目前，3-氧代吗啉-4-羧酸叔丁酯的合成方法是采用乙醇胺与氯乙酰氯为原料经过脂肪酶催化酰胺化、氢化钠条件下关环和丁基锂低温拔氢上BOC三步反应得到最终产物3-氧代吗啉-4-羧酸叔丁酯。该方法不仅对生产条件要求苛刻，收率低，还需要使用高活的生物酶、高危的氢化钠和丁基锂，不利于放大生产。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种3-氧代吗啉-4-羧酸叔丁酯的合成方法，能够通过避免使用高活的生物酶、高危的氢化钠和丁基锂的方法合成3-氧代吗啉-4-羧酸叔丁酯，利于工业放大生产。

为达到上述目的，本发明是采用下述技术方案实现的：

本发明提供一种3-氧代吗啉-4-羧酸叔丁酯的合成方法，包括以下步骤：

以乙醇胺和对氯乙酰氯为原料，经过酰胺化反应生成2-氯-N-(2-羟乙基)乙酰胺；

利用2-氯-N-(2-羟乙基)乙酰胺在碱性条件下关环生成吗啉-3-酮；

利用吗啉-3-酮3和BOC酸酐反应生成3-氧代吗啉-4-羧酸叔丁酯。

进一步的，所述以乙醇胺和对氯乙酰氯为原料，经过酰胺化反应生成2-氯-N-(2-羟乙基)乙酰胺包括以下步骤：

利用乙醇胺在碱性条件下和对氯乙酰氯经酰胺化反应生成2-氯-N-(2-羟乙基)乙酰胺。

进一步的，所述以乙醇胺和对氯乙酰氯为原料，经过酰胺化反应生成2-氯-N-(2-羟乙基)乙酰胺包括以下步骤：

将乙醇胺加入到第一有机溶剂中，并将第一混合液冷却到-10～10℃，优选的，将第一混合液冷却到-10～0℃，进一步优选的，将第一混合液冷却到-10℃；

向第一混合液中滴加第一有机碱后，将第一混合液冷却至-60～(-)70℃；

向第一混合液中滴加对氯乙酰氯，并搅拌反应1～3h后，后处理第一混合液，得到2-氯-N-(2-羟乙基)乙酰胺。

进一步的，所述第一有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；

所述第一有机溶剂为乙腈或乙腈和甲醇的混合溶剂。

进一步的，所述对氯乙酰氯与乙醇胺的摩尔比为(1～1.5):1；

所述第一有机碱与乙醇胺的摩尔比为(1～2):1；

所述第一有机溶剂与乙醇胺的体积重量比为(3～30)ml:1g；

优选的，所述乙腈与乙醇胺的体积重量比为(20～30)ml:1g；