[发明专利]MEK1/2抑制剂U0126在治疗CAR T细胞引起的CRS中的应用

说明书

本发明涉及生物医药领域，特别涉及MEK1/2抑制剂U0126在治疗CART细胞引起的CRS中的应用。本发明提供的技术解决方案包括：不同浓度梯度U0126对mTHP1、Raji、Nalm6和CAR‑T细胞的影响；U0126对CART引起的CRS反应的影响；U0126对靶向CD19的CART细胞抗肿瘤活性的影响。U0126可显著降低由CART细胞与Raji/Nalm6等淋巴瘤细胞共培养上清刺激的巨噬细胞mTHP1而释放的大量炎症因子，可明显抑制CRS，有望成为治疗CRS的新靶点，U0126在CRS方面的新应用可拓展其在医药技术领域的研究，为临床应用提供新的理论方向。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别涉及MEK1/2抑制剂U0126在治疗CAR T细胞引起的CRS中的应用。

背景技术

嵌合抗原受体T细胞疗法(ChimericAntigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR T)是利用基因工程技术编辑T细胞，进行特异性改造，使其装载上具有识别肿瘤抗原的受体和共刺激分子，并在体外大量扩增，再回输到患者体内，从而识别并杀伤肿瘤细胞。目前，CAR T细胞疗法在临床血液肿瘤治疗中取得了很好的疗效，是一种很有前景的、高效的免疫疗法。CAR T疗法无疑为癌症治疗带来新希望，然而，这种疗法也有严重不良反应，主要是细胞因子释放综合征(也叫细胞因子释放风暴，CRS)和神经毒性。如果处理不及时可能会危及生命。所以输注CAR-T细胞后必须严密监测。

细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome，CRS)是因免疫细胞被激活并释放大量细胞因子而引发的严重全身炎症反应综合征，其特征表现为发热、低血压和多器官功能障碍等。严重时会出现呼吸困难、肾功能衰竭、凝血功能障碍，甚至危及生命。而CRS主要是CART回输到体内后识别抗原阳性的靶细胞(肿瘤细胞或正常细胞)导致T细胞大量活化、增殖，由单核/巨噬等免疫细胞产生大量的炎症因子，从而出现一系列临床症状。白介素-6受体拮抗剂和激素作为目前主要用于控制严重CRS的手段，大大降低了严重CRS导致CAR T细胞治疗失败的风险，但仍有部分严重CRS对该治疗无效，即使大剂量激素使用，也无法控制严重CRS的临床症状进展。采用大剂量类固醇激素可以迅速逆转CRS的临床症状，然而类固醇药物也能抑制CAR T的体内增殖，使得使用类固醇类药物治疗CRS的患者，有较高的复发率，影响CAR T治疗的疗效。目前，IL-6R阻断剂托珠单抗(tocilzumab)和IL-1阻断剂阿那白滞素(Anakinra)以及糖皮质激素虽已在临床上用于治疗CRS，但仍存在较多问题，比如部分患者疗效不佳、糖皮质激素对CAR-T细胞扩增和抗瘤活性的影响等。因此，找到一种新型治疗方法至关重要。

目前认为，CRS是一种多种细胞协同并放大炎症而产生的效应，特别是巨噬细胞及其释放的IL-6、IL-1在这一过程中发挥着关键性作用。有研究表明，炎症的发生与MEK通路有密切的联系，MEK和ERK抑制剂可以明显地降低IL-1β、TNF-α和IL-6等炎症因子的产生。MEK抑制剂在CRS中的作用尚不清晰。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了MEK1/2抑制剂U0126在治疗CAR T细胞引起的CRS中的应用。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了MEK-ERK通路作为靶点在制备治疗细胞因子释放综合征中的应用。

本发明还提供了MEK/ERK抑制剂在制备治疗细胞因子释放综合征中的应用。

在本发明的一些具体实施方案中，所述MEK/ERK抑制剂包括U0126。

在本发明的一些具体实施方案中，所述MEK/ERK抑制剂降低由CAR T细胞与淋巴瘤细胞共培养上清刺激的巨噬细胞释放炎症因子。其中，

所述淋巴瘤细胞包括Raji细胞和/或Nalm6细胞；

所述巨噬细胞包括mTHP1细胞；