[发明专利]一种pH响应电荷翻转的纳米复合制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及纳米给药系统技术领域，具体涉及一种pH响应电荷翻转的纳米复合制剂及其制备方法与应用。本发明先将奥沙利铂(OXA)氧化成OXA‑COOH，继而将其与DA进行反应，生成OXA‑DA聚合物，然后利用OXA‑DA聚合物制备多孔纳米粒，并在该纳米粒的孔内附载靶向PD‑L1蛋白的siRNA(siPD‑L1)，最后在该纳米复合体系表面修饰PEOz，进而构建得到pH响应电荷翻转的纳米复合制剂。该纳米复合制剂具有pH响应的电荷翻转效应，可同时实现化疗/光热/免疫三重抗肿瘤效应，增强恶性肿瘤的治疗效果，该纳米复合制剂有望发展作为一种新型抗肿瘤制剂用于恶性肿瘤的临床治疗。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及纳米给药系统技术领域，具体涉及一种pH响应电荷翻转的纳米复合制剂及其制备方法与应用。

背景技术

奥沙利铂(Oxaliplatin)属于二价铂类抗肿瘤药物，其适应症广，抗肿瘤效果良好，已被广泛应用于多种恶性肿瘤的临床治疗。但是奥沙利铂的靶向性差，且有强烈的剂量限制性毒性，导致其临床应用受到了严重限制。因此，为了提高奥沙利铂在肿瘤治疗过程中的用药安全性，研究者们构建了一系列奥沙利铂前药纳米递药系统，有效的改善了奥沙利铂药物的靶器官分布特性，提高了其疗效并降低毒副作用。比如，有研究构建了二元协同的奥沙利铂前药纳米载药系统(BCPN)，该BCPN由两亲性奥沙利铂前药和NLG919的同源二聚体共同构成，BCPN具有pH/酶双重响应特性，在肿瘤组织中能够顺利释放奥沙利铂和NLG919，从而增强肿瘤化疗/免疫治疗效果。而且，该BCPN可高效蓄积到肿瘤组织，诱导肿瘤细胞发生ICD效应并克服IDO-1酶引起的免疫抑制，从而有效抑制乳腺癌的增长和肺部转移。然而，二价铂类(II)药物对肿瘤组织具有低选择性，而四价铂类(IV)前药设计是提高二价铂类(II)药物对肿瘤组织低选择性的一种非常有前景的方法，有利于减少对健康组织的影响，从而降低严重的副作用。

多巴胺(DoDAmine，DA)是一种儿茶酚胺类生物神经递质，对帕金森氏病及阿尔茨海默氏症具有良好的治疗效果。2007年，科学杂志报道了一种基于贻贝仿生学的材料表面修饰方法，发现贻贝之所以能够粘附在几乎所有材料表面是因为其自身分泌能够大量具有左旋多巴结构的黏液蛋白，而在左旋多巴中真正起作用的是氨基和邻苯二酚基团，它们在基质表面协同形成极强的共价与非共价键，从而能够有效的吸附在基质表面。受此启发，研究者以多巴胺分子为单体，制备了一种能够快速吸附于材料表面的聚合物，即聚多巴胺(PolydoDAmine，PDA)。PDA结构中含有邻苯二酚结构和胺基官能团，对胺和硫醇基团具有潜在的反应性，通过亲核试剂和聚多巴胺表面之间的反应将生物分子共价固定在其表面，可以实现材料表面的功能化。由于PDA具有很强的近红外吸收率，在808nm的NIR激光照射下，PDA可将能量转换为热量，以增加肿瘤区域的温度并杀死癌细胞，因此PDA已被用作光热疗法研究中的有效PTC剂。除此以外，PDA还具有良好的生物相容性，可以在酸性条件下缓慢溶解，使其成为pH值控制的药物递送平台的理想材料。但是受限于PDA较小的比表面积，PDA在生物医药领域中的应用主要集中在肿瘤光热治疗领域。直到2017年研究人员首次报道了介孔聚多巴胺纳米粒作为药物递送载体，才进一步拓展了PDA在生物医药领域中的应用范围。介孔聚多巴胺纳米粒除了具有与常规多巴胺纳米粒相同的一些性质外，还具有较高的药物负载性能。因而，在随后几年的发展里，多巴胺纳米粒、多巴胺纳米空心胶囊等也被陆续报道出来。虽然如此，目前以介孔多巴胺纳米粒作为药物载体的报道仍然较少，而由于介孔聚多巴胺纳米粒既具备了介孔硅材料的结构特性，又具有聚合物多样化的可修饰性和功能性，再加上聚多巴胺自身优异的光学、电学性质，其在肿瘤治疗领域是具有巨大的应用前景和研究意义的。