[发明专利]7-(苄氧基)-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯[f]茚-1-酮的制备方法

说明书

本发明公开了一种7‑(苄氧基)‑2,4,5,6‑四氢‑1H‑环丁二烯[f]茚‑1‑酮的制备方法，该方法采用稳定易得的氯乙醛缩乙二醇与4‑(苄氧基)‑5‑溴‑2,3‑二氢‑1H‑茚作为原料，在碱的作用下进行高活性反应，以理想的反应收率制得7‑(苄氧基)‑2,4,5,6‑四氢‑1H‑环丁二烯[f]茚‑1‑酮。本发明通过采用氯乙醛缩乙二醇替代现有技术中的1,1‑二乙氧基乙烯作为原料，避免危险试剂如氨基钠的使用，提高反应的整体安全性，解决现有技术中所用原料稳定性差导致整体收率低的问题，还将两步反应变为一锅法，操作简便，更适宜放大生产。

技术领域

本发明涉及医药合成中间体领域，具体涉及一种7-(苄氧基)-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯[f]茚-1-酮的制备方法。

背景技术

由于自身的结构特性，苯并环丁烯酮及其衍生物表现出独特的反应性，可以多种方式打开四元环进行反应，其开环反应范围较广，在有机合成、热固性聚合物等领域均有应用。近年来过渡金属催化的开发揭示了更为新颖的四元环开环模式，为苯并环丁烯酮及其衍生物提供一条新的合成路线循环骨架，由此开发更为方便的合成方法来制备具有广泛官能团耐受性的苯并环丁烯酮较为迫切。7-(苄氧基)-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯[f]茚-1-酮作为苯并环丁烯酮衍生物中的一种，其不仅拥有苯并环丁烯酮衍生物的一般特性，还可作为NLRP3(NOD样受体家族，含吡啶结构域的蛋白3，其是多发性硬化、2型糖尿病、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化的致病因素)激动抑制剂的关键原料，应用于相关疾病的治疗，极具市场应用前景。

现有技术中，采用4-(苄氧基)-5-溴-2,3-二氢-1H-茚作为原料在氨基钠作用下，与1,1-二乙氧基乙烯进行反应，构建环丁烯酮，以28％的收率得到7-(苄氧基)-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯[f]茚-1-酮(WO 2021/150574)，技术路线如下式所示：

上述技术路线存在一定的弊端：首先，反应原料1,1-二乙氧基乙烯稳定性差，易变质，从而导致反应整体收率较低；其次，反应中用到的氨基钠不仅在空气中不稳定，且与水可剧烈反应，有致爆危险，存在潜在的安全隐患，从而阻碍了该化合物的发展。

发明内容

本发明针对现有技术中7-(苄氧基)-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯[f]茚-1-酮的制备方法存在原料不稳定、反应收率低以及所用试剂安全隐患较高的问题，提出一种7-(苄氧基)-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯[f]茚-1-酮的制备方法，操作简便，所用试剂及原料安全稳定，反应收率理想。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供一种7-(苄氧基)-2,4,5,6-四氢-1H-环丁二烯[f]茚-1-酮的制备方法，其技术路线如下式所示：

包括以下步骤：

步骤1：在惰性气体保护下，将化合物1溶于有机溶剂1中，加入碱，然后加入化合物2，升温至30～150℃反应1～4h；

步骤2：将步骤1得到的反应液倒入冰水中，用酸液调节pH至1～4，再经有机溶剂2萃取三次；

步骤3：将步骤2得到的萃取混合液分液，所得有机相用饱和食盐水反洗；再次分液，所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩物经有机溶剂3重结晶，得到目标化合物3。

进一步，所述有机溶剂1选自N,N-二甲基甲酰胺、无水四氢呋喃、乙醚、二甲基亚砜中的一种或多种，进一步优选为无水四氢呋喃。

进一步，步骤1中，所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种或多种，进一步优选为叔丁醇钾。

进一步，步骤1中，所述化合物1与碱、化合物2的摩尔比为1：2～5：1.5～2.5，并进一步优选为1:4:2。