[发明专利]一种Tirzepatide的合成方法

说明书

本发明公开了一种Tirzepatide的合成方法，涉及多肽合成技术领域。该合成方法以氨基树脂作为起始物料，使用多肽固相合成法，得到肽树脂，裂解后得到粗肽，再经纯化冻干后得到Tirzepatide纯品。本发明降低了合成难度，缩短了生产周期，提高了粗肽的纯度，极大的降低了生产成本及废液的产出量。本发明还采用N‑(β‑氨乙基)‑γ‑氨丙基三甲氧基硅烷、苧烯改性多孔硅胶，将其用于Tirzepatide的纯化，使得Tirzepatide的纯度进一步提升；本发明还公开了一种多肽缩合剂，将其用于Tirzepatide合成反应中的缩合活化，提升Tirzepatide的纯度。

技术领域

本发明属于多肽合成技术领域，具体涉及一种Tirzepatide的合成方法。

背景技术

Tirzepatide为GLP-1和GIP两种激素的合成模拟物，能改善成人2型糖尿病患者的血糖水平和体重。Tirzepatide序列结构如下：

Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-Lys(AEEA-AEEA-γGlu-Eicosanedioic acid)-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂。

Tirzepatide又名替西帕肽，已经被FDA美国食品和药物管理局批准，用于治疗2型糖尿病血糖控制不佳的患者使用。它是第一个也是唯一一个获得FDA批准的GIP和GLP-1受体激动剂，作用原理和GLP-1受体激动剂相似，但增加了GIP，被称为双重激动剂。此外口服用药后肠道会自然释放这两种激素，让人感到饱腹，具有减肥的效果。但是由于Tirzepatide肽链过长，中间部分会出现偶联困难，缺失肽过多，因此需要一种Tirzepatide制备方法来解决现有合成Tirzepatide纯度偏低的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种Tirzepatide的合成方法，该合成方法缩短了生产周期，减少了废液排放，提升了粗品纯度，且成品纯化回收率高，极大的提高了总体收率，成本优势明显，利于大规模生产。

本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：

一种Tirzepatide的合成方法，包括：

1）将带氨基官能团的树脂作为起始树脂，采用Fmoc固相合成法，与特殊保护的氨基酸及多肽片段进行偶联，得到Tirzepatide的肽树脂；

2）经裂解液裂解得到Tirzepatide粗肽；

3）采用C18填料进行纯化得到Tirzepatide纯品；

上述特殊保护的氨基酸及多肽片段包含：Fmoc-Pro-Pro-Pro-OH、Fmoc-Gly-Gly-OH、Fmoc-Lys(AEEA-AEEA-γGlu(α-OtBu)-Eicosanedioic acid(mon-tBu))-OH、Fmoc-Ile-Aib-OH、Fmoc-Thr(tBu)-Phe-OH、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OH。

本发明还公开了一种Tirzepatide的合成方法，采用带氨基官能团的树脂作为起始树脂，使用Fmoc固相合成法进行偶联，得到Tirzepatide的肽树脂，经裂解得到Tirzepatide粗肽，经纯化得到Tirzepatide纯品；该合成方法一方面减少了反应步骤，且缩短生产周期约30%，从而大大减少合成废液的产生；另一方面也极大的提高了粗品的纯度，降低了纯化的难度，提升了纯化的收率；且降低了人工物料成本，利于规模化生产。

具体地，上述Tirzepatide的合成方法，包括以下步骤：