[发明专利]一种Tirzepatide的合成方法有效
| 申请号： | 202211588132.1 | 申请日： | 2022-12-12 |
| 公开（公告）号： | CN115651075B | 公开（公告）日： | 2023-04-11 |
| 发明（设计）人： | 纪东亮;罗瑞昌;李雪豪;龚裕录 | 申请（专利权）人： | 杭州信海医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07K14/605 | 分类号： | C07K14/605;C07K14/575;C07K1/06;C07K1/04 |
| 代理公司： | 北京易捷胜知识产权代理有限公司 11613 | 代理人： | 岑海梅 |
| 地址： | 310000 浙江省杭州市杭州*** | 国省代码： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 tirzepatide 合成 方法 | ||
1.一种Tirzepatide的合成方法，包括：
1）将带氨基官能团的树脂作为起始树脂，采用Fmoc固相合成法，与特殊保护的氨基酸及多肽片段进行偶联，得到Tirzepatide的肽树脂；
2）经裂解液裂解得到Tirzepatide粗肽；
3）采用C18填料进行纯化得到Tirzepatide纯品；
其特征在于：所述特殊保护的氨基酸及多肽片段包含：Fmoc-Pro-Pro-Pro-OH、Fmoc-Gly-Gly-OH、Fmoc-Lys(AEEA-AEEA-γGlu(α-OtBu)-Eicosanedioic acid(mon-tBu))-OH、Fmoc-Ile-Aib-OH、Fmoc-Thr(tBu)-Phe-OH、Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-OH；
所述偶联用缩合试剂采用多肽缩合剂，所述多肽缩合剂的制备方法，包括：采用3,5-二甲氧基-4-(烯丙氧基)苯乙胺与氰乙酸乙酯进行交换反应，制得化合物a，然后将化合物a与亚硝酸钾、磷酸进行肟化反应，制得化合物b，再将化合物b与N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐进行酯化反应，得到多肽缩合试剂；
所述肽树脂结构为：
Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Ile-Ala-Gln(Trt)-Lys(AEEA-AEEA-γGlu-Eicosanedioic acid(mon-tBu))-Ala-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-LinkerAmide-氨基树脂；
所述C18填料包含改性多孔硅胶；所述改性多孔硅胶的制备方法，包括：采用N-(β-氨乙基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷与多孔硅胶发生缩合反应，再与苧烯发生迈克尔加成反应制得。
2.根据权利要求1所述的一种Tirzepatide的合成方法，其特征在于：所述起始树脂包含AM Resin、MBHA Resin中的一种；所述起始树脂取代度范围为0.25mmol/g-0.85mmol/g。
3.根据权利要求1所述的一种Tirzepatide的合成方法，其特征在于：所述裂解液包含：TFA、EDT、茴香硫醚、水。
4.根据权利要求1所述的一种Tirzepatide的合成方法，其特征在于：所述肽树脂与裂解液的质量体积比为1g:10-13mL。
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