[发明专利]阿瑞匹坦微丸及其制备方法和包含它的制剂

说明书

本发明涉及医药领域，具体涉及阿瑞匹坦微丸及其制备方法和包含它的制剂。阿瑞匹坦微丸从内向外依次包括空白丸芯和中间层；所述中间层含有药物和第一辅料；所述药物为阿瑞匹坦和/或阿瑞匹坦的药学上可接受的盐；所述药物的平均粒径为230‑370nm。本发明更加详细地控制了原料药的粒度，添加高级脂肪醇硫酸酯类的表面活性剂，保证了产品的生物利用度；同时可保证稳定性考察期间的溶出曲线不发生变化，保证了产品良好的稳定性。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及阿瑞匹坦微丸及其制备方法和包含它的制剂。

背景技术

阿瑞匹坦，化学名为5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，分子式为C₂₃H₂₁F₇N₄O₃，结构式：

阿瑞匹坦是美国FDA于2003年批准上市的第一个神经激肽-1(NK-1)受体阻滞剂，通过与NK-1受体(主要存在于中枢神经系统及其外围)结合来阻滞P物质的作用。阿瑞匹坦可以通过血脑屏障，占领大脑中的NK-1受体，具有选择性和高亲和性，而对NK-2和NK-3受体亲和性很低。同时对其他用于治疗化疗诱发的恶心和呕吐症状的药物的靶点(如多巴胺受体、5-HT受体)亲和作用也很低，其减少恶心、呕吐的效果优于其他药物。

阿瑞匹坦为白色或类白色粉末，在水中几乎不溶。由于阿瑞匹坦在水中几乎不溶，生物利用度低，因此被开发纳米晶微球的口服胶囊剂。

阿瑞匹坦的溶出度和生物利用度仍有待改进。

发明内容

通常将阿瑞匹坦与研磨介质采用湿法研磨的方式，将阿瑞匹坦粒径研磨至纳米级，以提高水中溶解度，提高生物利用度。但本发明人研究发现，过度的研磨减小粒径同样会增加原料药的团聚现象，并不能有效的改善制剂溶出，反而还可能使制剂溶出降低。在大量实验的基础上，本发明人发现阿瑞匹坦原料药粒径的合理范围可以保证产品的溶出曲线。另外，制剂胶囊在稳定性期间会出现溶出曲线变慢的趋势，稳定性期间的样品微丸在溶出过程中会出现团聚现象，减缓溶出。外加常规的硬脂酸镁或滑石粉润滑剂会稍改善团聚现象，但由于常规润滑剂的疏水性，同样也会影响产品的溶出曲线。因此阿瑞匹坦制剂(例如胶囊或片剂)还需要维持产品稳定性期间的溶出曲线。

本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中的技术问题之一，或者至少提供一种商业选择。

本发明首先提供一种阿瑞匹坦微丸，该微丸具有较好的溶出度和生物利用度。

一种阿瑞匹坦微丸，该微丸从内向外依次包括空白丸芯和中间层；所述中间层含有药物和第一辅料；所述药物为阿瑞匹坦和/或阿瑞匹坦的药学上可接受的盐；所述药物的平均粒径为230-370nm。

阿瑞匹坦原料药几乎不溶于水，尽管采用湿法研磨方式降低原料药平均粒径，有利于提高生物利用度，但过度研磨至原料药平均粒径较小也同样会减慢溶出曲线，影响制剂产品生物利用度。本发明更加详细的控制了原料药的平均粒径，保证了产品的良好的溶出曲线情况，可更好的控制产品质量。

根据本发明实施例，所述药物的平均粒径为235-369nm。

根据本发明实施例，所述药物的平均粒径为260-300nm。

在本发明一些实施例，所述药物的平均粒径为230nm、235nm、260nm、287nm、300nm、369nm或370nm；较佳的为287nm。

根据本发明实施例，所述空白丸芯选自蔗糖丸芯或微晶纤维素丸芯，粒径为0.5-0.7mm。