[发明专利]透皮性能可控的双层微针及其制备

说明书

本发明公开一种透皮性能可控的双层微针及其制备，属于生物医药技术领域。双层微针的下层为运用酶促交联法制备的酪胺键合的透明质酸‑酪氨酸水凝胶(HAT)，在HAT中复合胶原蛋白酶(Coll)后可加强微针的透皮性能和细胞穿透力，本申请还通过研究HAT交联强度与微针透皮性能间的构效关系，对微针的皮下溶胀和水凝胶的缓释行为进行了进一步地优化；微针上层为PcNP搭载相应药物后得到的PcNP@Drug复合物，微针尖端引入介孔氧化硅纳米球(MSN)后可解决微针载药量低和释药难以控制等问题，在MSN中掺杂光敏剂后又可将该微针很好地适用于存在于皮肤表面的一类疾病的光动力治疗中，最终以微针实现对此类疾病的联合治疗。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种透皮性能可控的双层微针及其制备。

背景技术

透皮药物递送系统可直接将药物通过注射等途径穿透表皮屏障，再通过内循环运输至病灶部位，相对于口服给药的方式而言，该方法可有效避免胃肠环境对药物的破坏及肝脏对药物的首过效应，达到与静脉输注相似的药物疗效。传统的透皮给药是通过皮下针注射完成的，具有一定的入侵性，注射伤口可能引发感染，且伴随较为明显的痛感，引发患者不适，注射后废弃的针头亦需作额外处理。

近年来，本领域研究人员开发出了新型微针技术以解决皮下针注射带来的一系列问题，具体是将针头迷你化，通过模板技术等手段制备一系列高度在50-900μm的微针阵列，微针具有与皮下针相似的锋利注射尖端，可穿透10-15μm厚度的皮肤角质层，又可避免对真皮层毛细血管和神经末梢产生刺激，因此具有较低的入侵性且可提高药物的穿透性。

以微针为基础的透皮药物递送系统特别适于治疗主要存在于皮肤表面的一类疾病，例如黑色素瘤，此类疾病具有转移性高、致死率高、耐药性强的特点；利用微针进行此类疾病的治疗有望达到提高靶点药物浓度、增强疗效的效果；同时局部给药的方案不仅能减少对全身的毒副作用，还能降低感染的风险。所以微针技术的发展为探索疾病的诊断、干预和治疗提供了新的研究手段和理论依据，因而在生物材料、医学工程等领域备受青睐。

但是，为发挥出微针最佳的透皮给药效益，在微针的设计上需要处理好两个关键环节：一、微针自身形状和机械强度问题需要作综合考虑和优化，锋利的针尖虽容易穿透角质层，但机械强度不够时会发生变形和折断，影响正常给药；二、微针载药和释药能力需要做精确控制，因自身的微型化设计，如何在提高微针的载药量的同时避免药物突释，依然是当前研究领域面临的难题之一。

对于如何减缓药物在体内释放的速率、延长治疗周期这个问题，中国专利CN106492220A曾提出过一种可行方案，其提供了一种具有控释功能的纳米介孔硅复合水凝胶，具体是将载药的介孔二氧化硅纳米粒子包裹在水凝胶的内部，通过对水凝胶的降解缓慢释放出载药的纳米粒，再在体液中释放出包封在纳米粒中的药物。通过将介孔二氧化硅纳米粒子引入天然高分子基水凝胶内还能明显增加水凝胶的力学性能，弥补纯天然高分子水凝胶在力学性能方面的不足。

上述方案提供了一种可有效避免药物突释的可行性思路，对凝胶类材料在组织工程的应用具有指导意义。不过，针对存在于皮肤表面的一类疾病而言，未经进一步处理的凝胶材料是难以直接作用于病灶部位的，因而疗效也会受到明显的影响。为了解决这个问题，结合对微针技术的了解，申请人认为如能将此类材料进行微针化处理不失为一个好的解决思路。但是，受到微针尺寸和材质的限制，如何将现有技术中提供的一些减缓药物突释的可行性思路成功结合到微针透皮给药系统中，使得微针既具有机械强度可控的特点、又具有高的载药量和控制药物缓释的能力，继而能利用联合治疗的思路对此类疾病进行针对性高效治疗，这是仍需本领域技术人员付出更多的努力去做进一步探索的。

发明内容

本发明的目的是解决现有技术中存在的问题，提供一种透皮性能可控的双层微针及其制备方法，本申请突破传统思维，利用微针进行透皮药物递送的同时，拟通过多功能介孔复合材料发挥微针载体的联合治疗功效。