[发明专利]一种pH和CD44受体靶向双响应释药水凝胶及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种pH和CD44受体靶向双响应释药水凝胶及其制备方法和应用，属于生物医药技术领域，所述制备方法，包括以下步骤：1)将醛基化透明质酸、药物溶于水中获得醛基化透明质酸‑药物溶液；2)将步骤1)获得的醛基化透明质酸‑药物溶液与N‑羧乙基壳聚糖溶液混合获得pH和CD44受体靶向双响应释药水凝胶。酸性的肿瘤微环境能够使复发的肿瘤及循环肿瘤细胞触发pH响应水凝胶的降解，本发明制备的水凝胶将pH响应和CD44受体靶向相结合，能够更加精准的靶向患处并在患处释放治疗药物，在肿瘤治疗及药物控释的方面具有广阔的应用前景；且使用的原料均是生物相容性好、毒副作用低的可降解材料，对人体的副作用极低。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及一种pH和CD44受体靶向双响应释药水凝胶及其制备方法和应用。

背景技术

壳聚糖(chitosan，聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖)是甲壳素(chitin，聚-2-乙酰-氨基-β(1，4)-D-葡萄糖)的脱乙酰基产物壳。甲壳素广泛存在蟹、虾等低等动物以及藻类、真菌等低等植物中，含量极其丰富，自然界每年产量约在10¹⁰t～10¹¹t，是仅次于纤维素的第二大多糖。作为甲壳素的衍生物，壳聚糖是唯一天然存在的阳离子多糖。通常情况下，壳聚糖呈一种白色、无味的半透明固体，平均分子质量一般从几万至数百万不等。不溶于水和一般有机试剂，只有在醋酸溶液中，壳聚糖中的氨基葡萄糖单元上的游离氨基被质子化以后才能被溶解。壳聚糖具有生物相容性好，且能被生物降解，降解产物无毒性，其衍生物具有许多独特的化学和生物特性，适合作为药物的控缓释载体，被广泛用于制剂研究。壳聚糖容易进行如酰基化、羧基化、醚化、N-烷基化、酯化、水解等改性。由于壳聚糖具有带阳离子的氨基，因此，壳聚糖在药物控制释放载体、色谱分离填料和水处理剂等方面有着巨大的应用前景。

透明质酸(hyaluronic acid，缩写为“HA”)是一种高分子的聚合物，分子式：(C₁₄H₂₁NO₁₁)n。其基本结构是由两个双糖单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的大型多糖类。与其它粘多糖不同，它不含硫，是一种在生物体内广泛存在的天然线性糖胺多糖，其化学结构式如图1所示。其可广泛分布在哺乳动物的骨髓细胞外基质和疏松结缔组织中，而作为透明质酸受体CD44是一种跨膜糖蛋白，与细胞的迁移、增殖、分化、黏附和基因表达等有着重要关系。CD44基因位于人类第11号染色体的短臂上，视其外显子的转录片段是否参与选择性拼接分为正常型CD44(CD44s)和变异型CD44(CD44v)。CD44作为HA受体之一，在多种恶性肿瘤如乳腺癌、皮肤癌、卵巢癌等细胞表面都高度表达，HA可以通过与CD44受体的特异性结合，通过受体-配体机制实现靶向药物递送的目的。综合HA和纳米给药系统的优点，对开发靶向纳米给药系统(NDDS)的药物载体具有较高的实用价值。

5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil；5-FU)是一种尿嘧啶的类似物(nucleosideantimetabolite/analog)，是一种有效的抗肿瘤药，对增殖性细胞各项均有杀伤性作用。5-Fluorouracil通过抑制胸苷酸合成酶影响嘧啶的合成，从而耗尽细胞内dTTP池。5-Fluorouracil诱导细胞凋亡(apoptosis)，可用作化学敏化剂。5-Fluorouracil还可抑制HIV病毒。5-Fluorouracil(5-FU)可破坏外泌体特异性的rRNA。其化学结构式如下图2所示。