[发明专利]苯并二氮杂䓬类化合物及其作为Rho激酶抑制剂的应用

说明书

本公开涉及一种具有式(I)所示结构的苯并二氮杂类化合物，所述化合物作为ROCKII激酶抑制剂，具有活性高，选择性好且毒副作用低等优点，本公开还涉及该化合物在Rho激酶抑制剂药物中的应用和制备方法。

技术领域

本公开涉及医药领域，特别涉及一种具有Rho激酶抑制作用的苯并二氮杂类化合物及其制备方法。

背景技术

Rho激酶(Rho kinase，ROCK)为最早发现的Rho蛋白下游靶点之一，是一类相对分子质量为160kDa的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包括ROCKI和ROCKII两种亚型，ROCK激酶在细胞有丝分裂粘附、细胞骨架调整、肌肉细胞收缩、肿瘤细胞浸润等一系列细胞生命活动中起着重要作用。据文献报道，ROCK激酶与多种疾病有关，包括高血压、肺动脉高压、心血管疾病、炎症、自身免疫疾病、肺部疾病和眼科疾病等。

现有针对青光眼的药物主要围绕促进房水外流从而达到降低眼压的效果，但是在临床上依然出现一些正常眼压的青光眼病例，并且临床上对青光眼的阐述是不同原因造成进行性的视网膜神经节细胞丢失、视盘进行性凹陷、视野损害。这些都提示我们开发青光眼药物除了能减低眼压外，更为重要的是能够保护到视神经。Netarsudil是目前FDA唯一批准上市的泛ROCK抑制剂，也被用于开角型青光眼和高眼压症治疗，但临床试验报告其主要副作用为结膜充血和睑缘炎。而ROCKII抑制剂可以通过调节小梁网中的肌动蛋白细胞骨架、细胞外基质以及Schemms管内皮细胞功能来减低眼压，同时，能够有效降低药物的毒副作用。

随着研究的不断深入，学者发现ROCKII在血管和神经系统发生发展过程中具有独特的功能，主要分布在肌肉组织和脑部，而ROCK I的表达分布十分广泛，包括肝、肾、脾、睾丸、胸腺和血细胞等。虽然不同亚型在诸多器官中的核心功能和相关机制尚不明确，但二者在不同器官中发挥一定生物学作用，如果对二者进行广泛抑制会造成潜在毒副作用。因而，针对单一亚型(ROCK II)设计选择性抑制剂一方面可以减弱化合物的潜在毒副作用，降低药物开发风险；另一方面，利用单一亚型选择性小分子抑制剂作为探针也可以发现不同亚型在疾病发生发展过程中的特殊功能。目前已经有两项ROCKII选择性抑制剂进入临床试验且进展顺利。因此，从靶标成药性和药物安全性角度考虑，进一步研发ROCK II高选择性抑制剂具有良好的前景。

发明内容

本公开的目的在于提供一种新型化合物的合成及其在ROCK激酶抑制剂药物中的应用，特别地，所述化合物作为ROCKII选择性激酶抑制剂，具有活性高，选择性好且毒副作用低等优点。

具体地，本公开提供了以下式(I)所代表的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、对映异构体和非对映异构体的混合物、外消旋体、内消旋体、外消旋体和内消旋体的混合物、药学上可接受的水合物、盐或溶剂化物，

其中，n选自1或2；

X₁选自CH或N；

n个R₁可以相同或不同；R₁选自氢、氨基、或C_1-3烷基，所述氨基任选地被C_1-6烷基或C_3-8环烷基烷基所取代；

A选自含有1-2个选自N、O、S原子的5-7元的单环杂芳基、或含有1-3个选自N、O、S原子的9-12元的双环杂芳基；

R₂选自C_1-6烷基、5-7元芳基，所述C_1-6烷基、5-7元芳基任选地被一个或多个卤素、氨基或羟基所取代；

R₃为氢、C_1-6烷氧基、C_1-6羧基、羟基、卤素、-C(O)NR₆R₇或-OC(O)-R₁₁；