[发明专利]一种小型西格列汀-二甲双胍缓释片及其制备方法

说明书

本申请提供一种小型西格列汀‑二甲双胍缓释片及其制备方法，属于含有机有效成分的药物制剂品技术领域。从外至内分别为保护层、西格列汀速释层、缓释包衣层和二甲双胍片芯，所述磷酸西格列汀以膜控型缓释机制，采用溶液形式上药包衣于二甲双胍缓释片芯外层形成西格列汀层。将本申请作为西格列汀‑二甲双胍缓释片使用，可实现质量下降15‑39%，实现小制剂质量的供应。

技术领域

本申请涉及一种小型西格列汀-二甲双胍缓释片及其制备方法，属于含有机有效成分的药物制剂品技术领域。

背景技术

西格列汀-二甲双胍缓释片由磷酸西格列汀和盐酸二甲双胍组成，用于Ⅱ型糖尿病治疗的复方制剂。

磷酸西格列汀是二肽基肽酶抑制剂Ⅳ(DPP-4)类药物，通过抑制该酶活性而相对提高天然发生肠促胰岛素，包括胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平，由此触发胰腺提高胰岛素生产并使肝脏停止葡萄糖生产、最终降低血糖浓度的临床效果。盐酸二甲双胍是双胍类降糖药，可增加肝脏对胰岛素的敏感性，减少肝糖原产生，并能降低肝脏对葡萄糖的吸收和肝糖的分解。

2007年3月30日，默沙东公司获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市西格列汀二甲双胍复方片剂，商品名为并于2012年2月2日获FDA批准上市缓释片，商品名为XR，规格为50mg/500mg、50mg/1000mg、100mg/1000mg(西格列汀/二甲双胍)。

国内暂无进口西格列汀二甲双胍缓释片，但已批准默沙东的西格列汀二甲双胍片进口。NMPA在《仿制药参比制剂目录(第二十六批)》中公布默沙东公司的西格列汀二甲双胍缓释片(商品名：Xr，规格：以西格列汀/盐酸二甲双胍计：50mg/500mg，50mg/1000mg，100mg/1000mg，)为参比制剂。

在默沙东公司公布的专利CN101932241A中，盐酸二甲双胍缓释部分是由羟丙基甲基纤维素为主要控释材料，利用其在与水接触后迅速形成水凝胶层控制药物的释放速度。而西格列汀是通过包衣上药方式包裹于二甲双胍片芯外部。这一方法在实际操作中主要易导致西格列汀层含量不均匀。而且实际测量市售原研产品，其片剂尺寸为20.1*9.8mm，片重为1.01±0.15g，不利于吞服。

除了原研的默沙东公司外，还有许多机构对西格列汀-二甲双胍缓释片进行了研究，从不同的方面对原研处方和工艺进行了优化升级，但都未能实质性跳出默沙东公司的设计思路。例如专利CN114010612A的双层缓释片是将西格列汀以速释层的形式和二甲双胍缓释层压制成片，提高了每片缓释片中西格列汀含药均匀度。但其并未对二甲双胍的缓释机制进行优化，仍然是以亲水凝胶骨架形式实现缓释效果。而且采用西格列汀和二甲双胍分别湿法制粒再压片，最后压制双层片，工艺复杂，生产效率低下。

专利CN107669683A将西格列汀以混悬的形式包裹于二甲双胍缓释片芯外，避免了在处方中使用抗氧化剂，并达到了西格列汀包衣层均匀，体外溶出行为与原研产品类似，储存稳定性良好的效果。但是此发明制备方法中需要使用大量有机溶剂，极大的增加了安全隐患、环保压力和生产成本。

专利CN114042051A将盐酸二甲双胍和磷酸西格列汀分别制粒后再按所需比例压制成双层片。这种方法可以提高西格列汀的稳定性使制剂的杂质含量明显优于原研制剂。但是这种双层压片法工艺复杂，对压片设备要求较高，不易精确控制药物含量。

上述专利及一些未具体提及的专利(如：CN114903863A、CN113559088A、CN114306267、CN112691106A)中，盐酸二甲双胍部分均是通过亲水凝胶骨架材料在体液中形成水凝胶骨架限制药物的扩散和溶出，从而达到缓释效果。但是由于凝胶骨架材料添加量较多，会显著增加片剂的体积，使患者在没有水的情况下难以吞咽片剂，而且不利于将其用于有吞咽困难症的人群(包括老年人、帕金森病患者和脑瘫患者等)。因此，针对此复方制剂，在保证治疗效果前提下，将片剂小型化是具有实际意义的。

发明内容