[发明专利]一种含有苯基哌嗪结构的那非类化合物及其制备方法

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体公开了一种含有苯基哌嗪结构的那非类化合物，所述含有苯基哌嗪结构的那非类化合物的结构如式(I)所示。本发明还公开了该化合物的制备方法，具体为以对羟基苯甲酸或3‑醛基‑4‑羟基苯甲酸为原料，经反应得到苯基哌嗪类中间体，后与4‑氨基‑1‑甲基‑3‑正丙基‑1H‑吡唑‑5‑甲酰胺通过酰化或缩合、脱水反应得到那非类化合物。本制备方法具有原料来广且易得、反应条件温和，操作简单，选用试剂便宜易得的优点。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及一种含有苯基哌嗪结构的那非类化合物及其制备方法。

背景技术

磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂是一类抑制磷酸二酯酶活性的药物，被广泛用于治疗男性勃起功能障碍(ED)等疾病。PDE-5型抑制剂能够通过抑制PDE-5的活性，来减少环磷酸鸟苷(cGMP)的分解。因此，当患者服用PDE-5抑制剂后，在接受性刺激时，局部释放NO，PDE-5抑制剂会抑制PDE-5活性，增加阴茎海绵体内cGMP水平，松驰平滑肌，使得血液流入海绵体内，以此增加男性勃起功能障碍患者勃起的次数和持续时间。

PDE-5抑制剂的主要代表药物有西地那非、伐地那非、他达拉非以及阿伐那非等。其中，以西地那非和伐地那非为代表的含有基于吡唑并嘧啶酮骨架结构化合物对于PDE具有非常好的抑制活性。以吡唑并嘧啶酮骨架结构为基础的有关PDE-5抑制剂的研发一直是人们关注的焦点。目前，PDE-5抑制剂的主要代表药物有西地那非、伐地那非、他达拉非以及阿伐那非等。其中，以西地那非和伐地那非为代表的含有基于吡唑并嘧啶酮骨架结构化合物对于PDE具有非常好的抑制活性。以吡唑并嘧啶酮骨架结构为基础的有关PDE-5抑制剂的研发一直是人们关注的焦点，然而，这类具有特殊结构的分子除了用做ED的有效疗法外，由于分子本身的非选择性和非靶向活性，使得还存在着一些显著的副作用，比如头痛、恶心、皮肤潮红、视觉障碍等多种后遗反应，从而限制了此类化合物广泛应用。因此，开发高选择性、低副作用的新型PDE-5抑制剂是目前该领域发展的方向之一。

目前，关于此类化合物合成的报道较少，这限制了本领域技术人员对其进行进一步的研究；且现有技术中合成的产率和工艺路线有待优化，提供更多的含有苯基哌嗪结构的那非类化合物，并提供更为经济和高效的合成路线是本领域关心的问题。

发明内容

为了克服上述存在的技术缺点，本发明提供了一种含有苯基哌嗪结构的那非类化合物，所述那非类化合物结构如式(I)所示，

优选的，所述的R₁、R₂基团为独立的H原子、烷基、取代烷基、烯烃基、取代烯烃基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、脂杂环基或取代脂杂芳基，且排除同时R₁为H，R₂为丙基；

所述烷基的碳原子个数范围为1-8个；

所述烯烃基或炔基的碳原子个数范围为2-8个；

所述取代烷基、取代烯烃基、取代芳基、取代杂芳基或取代脂杂芳基的取代基中含有至少一个氧、氮或硫原子。

进一步的，本发明还提供了一种苯基哌嗪结构的那非类化合物的制备方法，包括以下步骤：

步骤一，对羟基苯甲酸(化合物1)经醛基化得到化合物2，化合物2与酰化试剂反应后获得化合物3，后与苯基哌嗪类化合物反应获得化合物4；所述化合物3结构式中的X₁为Cl或Br；

步骤二，化合物4和卤代物反应获得化合物5；

步骤三，化合物5经氧化获得化合物6；