[发明专利]一种Agrocybenine生物碱类似物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种Agrocybenine生物碱类似物及其制备方法和应用。该化合物具有Agrocybenine生物碱母核和磺酰基团，R基团独立选自烷基、芳香环、羟苯基、苯基羧酸酯、三氟甲基、卤代吡啶、烷基吡啶、噻吩等基团。该Agrocybenine生物碱类似物的制备方法为以Agrocybenine为起始原料，经过C‑N偶联、磺酰化反应最终获得目标产物。该类化合物体外实验证明，该化合物对PTP1B蛋白具有显著的抑制作用，可以作为治疗糖尿病和/或肥胖症药物的先导化合物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种Agrocybenine生物碱类似物及其制备方法和应用。

背景技术

1990年，Cicirelli等首次提出PTP1B(蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B)与胰岛素信号转导有关。向爪蟾卵母细胞中注射微量的PTP1B后，阻碍胰岛素对核糖体S6蛋白激酶的磷酸化，并延迟胰岛素对卵母细胞成熟的促进作用。这项具有里程碑意义的研究揭示出PTP1B在胰岛素信号转导中的负调节作用。PTP1B可以专一水解芳香族磷酸，如酪氨酸(phosphotyrosyl，pTyr)残基上磷酸根，通过对胰岛素受体或其底物上的酪氨酸残基的去磷酸化作用，对胰岛素信号转导起着负调节作用。组织细胞中PTP1B过表达会降低PTK的活性，使胰岛素受体无法与胰岛素结合，进而引起胰岛素抵抗，最终导致II型糖尿病。

PTP1B抑制剂通过抑制PTP1B蛋白，阻断胰岛素刺激的胰岛素受体(IR)的酪氨酸磷酸化，进而影响胰岛素受体(IRS-1)的磷酸化，提高类胰岛素和胰岛素敏感性，降低血糖。同时，它能使瘦素信号增强，诱导脂肪代谢水平升高，体重下降。因此，PTP1B已被作为治疗糖尿病和肥胖症的药物的重要靶点。

Agrocybenine生物碱(1,2,3,5-四氢-2,2,5,5,7-五甲基-6H-吡咯并[3,2-B]吡啶-6-酮)是从NigellaglanduliferaFreyn植物种子中分离出来的生物碱，具有独特的吡啶并吡咯结构，通过对吡咯氮氢基团的结构修饰，首次获得了一批具有抑制PTP1B蛋白效果的全新化合物，具有很好的应用前景。到目前为止，Agrocybenine生物碱类似物在制备PTP1B蛋白抑制剂中的应用尚未见任何文献和专利报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种Agrocybenine生物碱类似物及其制备方法和应用，该类化合物对PTP1B蛋白具有显著的抑制作用，可以用于治疗糖尿病和/或肥胖症药物的研发。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种Agrocybenine生物碱类似物，具有式I所示结构：

式I中：R基团选自烷基、芳香环、羟苯基、苯基羧酸酯、三氟甲基、卤代吡啶、烷基吡啶和噻吩中的一种。

优选的，Agrocybenine生物碱类似物为下列9种结构中的一种：

本发明还提供了上述Agrocybenine生物碱类似物的制备方法，包括以下步骤：

1)1,2,3,5-四氢-2,2,5,5,7-五甲基-6H-吡咯并[3,2-B]吡啶-6-酮和乙酸乙烯酯在催化剂的作用下，发生C-N偶联反应，生成中间产物；

2)将步骤1)制得的中间产物、磺酰肼类化合物、有机溶剂和电解质混合后发生磺酰化反应，生成Agrocybenine生物碱类似物。

优选的，所述步骤1)中C-N偶联反应的温度为60～90℃，时间为8～15h；所述步骤2)中磺酰化反应是在电解池中进行，反应条件为电流5～15mA，时间5～10h。

优选的，所述步骤2)中的磺酰肼类化合物的结构式为R基选自烷基、芳香环、羟苯基、苯基羧酸酯、三氟甲基、卤代吡啶、烷基吡啶、噻吩中的一种。