[发明专利]一种胰腺炎症转化为胰腺癌模型及其构建方法与应用

说明书

本发明属于胰腺炎恶性转化分子机制技术领域，公开了一种胰腺炎症转化为胰腺癌模型及其构建方法与应用，构建方法包括如下步骤：步骤一：采用“胰胆管逆行注射牛磺胆酸钠法”构建胰腺炎小鼠模型；步骤二：利用流式细胞仪检测胰腺腺泡细胞ROS的释放水平；步骤三：H₂O₂诱导小鼠原代胰腺腺泡细胞出现ADM表型；步骤四：构建S100A9稳定过表达的266‑6细胞株；步骤五：构建s100a9‑/‑C57BL/6小鼠；步骤六：观察S100A9在胰腺ADM及胰腺炎恶性转化中的作用。S100A9/A8过表达激活了MYC癌基因相关通路从而诱导腺泡细胞ADM及恶性转化，ROS/S100A9/MYC信号轴可能是PDAC早期的治疗靶点之一。本发明建立的模型可以应用在筛选治疗或预防胰腺癌的药物，或应用在抗胰腺肿瘤疫苗等。

技术领域

本发明属于胰腺炎恶性转化分子机制技术领域，具体涉及一种胰腺炎症转化为胰腺癌模型及其构建方法与应用。

背景技术

胰腺癌是全球第七大癌症，早期确诊率和治愈率都很低，5年生存率不足10％，被称为“癌中之王”，胰腺癌约90％为起源于腺管上皮的胰腺导管腺癌(Pancreatic ductaladenocarcinoma,PDAC)。PDAC常规治疗包括化学疗法、放射疗法和外科手术，由于早期无症状和药物耐受等特征，上述疗法的临床效果十分有限。因此，迫切需要揭示PDAC潜在的分子机制，以期研发出高效的疾病诊疗策略。早在1863年，科学家Rudolph Virchow率先观察发现了炎症和肿瘤之间的联系。胰腺外分泌功能可能会受到各种胰腺病理影响，如胰腺炎和PDAC。研究报道，急性胰腺炎(Acute pancreatitis,AP)反复发作会导致慢性胰腺炎(Chronic pancreatitis,CP)，而CP患者罹患PDAC的风险比正常人群高53倍。胰腺炎病程复杂，目前仍缺乏公认的临床途径筛查和治疗高PDAC风险的胰腺炎患者。

ROS广泛指代氧来源的自由基和非自由基，主要来源于线粒体内膜的电子传递链(Eleceron transfer chain,ETC)和NADPH氧化酶(Reduced nicotinamide adeninedinucleotide phosphate oxidase,NOX)体系，包括O₂^-、H₂O₂、OH^-和O₃等。炎症是机体对氧化应激和ROS的一种生物学反应，它启动了体内稳态的恢复过程，炎症微环境与癌细胞建立共生关系，增强了癌细胞对生存、侵袭、转移和逃逸的适应性。ROS与胰腺炎反复发作以及PDAC的发生发展密切有关。钙卫蛋白S100A9是钙结合蛋白S100蛋白家族的成员，通常与S100A8蛋白以Ca²⁺依赖的方式形成S100A9/A8异源二聚体，并与效应靶蛋白相互作用，在调节体内钙平衡、细胞凋亡和炎症反应等生理病理过程中发挥生物学作用。

已有研究报道ROS能够激活S100A9介导的炎症信号通路调控细胞代谢，S100A9是联系氧化应激反应与炎症反应的一种重要介质。但当前还未见S100A9/A8调控胰腺炎癌恶性转化的相关报道。

现有临床技术不能对胰腺炎癌恶性转化过程进行控制，找到控制胰腺炎癌转化的关键靶点将有利于预防胰腺炎症转化为癌症，也成为了本领域亟待解决的关键临床问题。

发明内容

本发明是为了解决现有技术所存在的上述问题，从ROS激活S100A9炎症信号通路的角度探讨胰腺炎恶性转化的分子机制，研究发现S100A9是促使胰腺炎转化为胰腺癌的关键靶点，抑制S100A9将有助于防止胰腺炎转化为胰腺癌。