[发明专利]一种阿福拉纳的合成方法

说明书

本发明提供一种阿福拉纳的合成方法，属于阿福拉纳合成领域。所述阿福拉纳的合成方法，通过关键中间体III与2‑氨基‑N‑(2,2,2‑三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、过氧化氢叔丁醇，在30℃温度条件下，经氧化‑缩合制得阿福拉纳。有效克服现有的在异噁唑环合成之前引入侧链生产阿福拉纳的工艺中，原料价格昂贵、不易获得、降低分子极性的缺陷；同时，在后续的环合反应中，产物的杂质含量低，后处理简单，产品易于纯化，纯化所需能耗低，适合大规模化工业生产。

技术领域

本发明涉及阿福拉纳合成领域，尤其是涉及一种阿福拉纳的合成方法。

背景技术

阿福拉纳(Afoxolaner)，商品名尼可信(NexGard)，由勃林格殷格翰公司研制生产，属于异噁唑啉类药物。其作用原理为，通过抑制节肢动物GABA氯离子通道，从而阻断氯离子从突触前膜到突触后膜的传递，导致昆虫神经元活性增加，兴奋过度死亡。该药于2017年8月在中国获批上市，为国内首款兼杀蜱虫和跳蚤两种寄生虫的犬用口服驱虫药，能够满足宠物主人“内外兼顾”的需求，犬类动物每月仅需服用一次，就可以驱除和预防心丝虫、蛔虫、钩虫、鞭虫、跳蚤、蜱虫等6大类体内外常见寄生虫。中国农业部于2018年批准进口药物阿福拉纳米尔贝肟咀嚼片作为用于治疗犬跳蚤、蜱感染，同时用于预防犬心丝虫感染和治疗胃肠道线虫感染。目前，该药物在宠物驱虫药领域中市场发展良好。

现有技术中，阿福拉纳的合成重点在于，异噁唑环的生成及侧链的引入。其中，侧链可以在异噁唑环合成之前引入，也可在异噁唑合成之后引入。目前，已有多篇文献公开了在异噁唑环合成之前引入侧链，具体是选择先在相应的中间体中引入侧链（其技术路线如说明书附图1所示），先制得中间体A或C或D；然后异噁唑环的合成采用两个相应的酮A、B先进行缩合，再与羟胺反应制得阿福拉纳（如PCT专利WO2013021949A1）；或者通过进行[3+2]成环反应制得阿福拉纳（如中国专利CN109879826A、中国专利CN111675667A、中国专利CN112457267A）。具体合成路线见说明书附图1。

但是，发明人经研究发现，在异噁唑环合成之前引入侧链的方法存在有，原料不易获得，价格昂贵，且降低了分子极性的缺陷；同时，在后续环合反应的后处理过程中，成品杂质较多且不易于纯化，杂质容易被带入成品中，而使得成品的精制更加困难，生产难度大，能耗高，成本较高。

由此，克服现有技术中前述的阿福拉纳合成工艺中存在的明显不足，研发一条适合工业化放大生产的合成路线，对于阿福拉纳的产业化尤其重要。

发明内容

为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种阿福拉纳的合成方法，能够克服现有阿福拉纳合成方法中存在的原料价格昂贵、不易获得，环合反应后处理困难、成品杂质较多、难以纯化等技术难题，合成方法中采用的原料廉价易得，后处理纯化简单，生产能耗低，适合规模化工业生产。

为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：

一种阿福拉纳的合成方法，通过中间体III与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、过氧化氢叔丁醇，在30℃温度条件下，经氧化-缩合制得阿福拉纳；

具体的，所述中间体III和过氧化氢叔丁醇投入至混合液中，30℃温度条件下，搅拌反应15h后，经萃取、减压浓缩、结晶、干燥，制得阿福拉纳；

所述中间体III、2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、过氧化氢叔丁醇的摩尔份比值为1:1:1.1。

所述混合液为，将CuSO₄·5H₂O、2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、三乙胺、CaCO₃和乙腈混合均匀制得；

所述CuSO₄·5H₂O、2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、三乙胺、CaCO₃的摩尔份比值为0.05:1:2:1.1。