[发明专利]一种阿福拉纳的合成方法

权利要求书

1.一种阿福拉纳的合成方法，其特征在于，所述合成方法为，将中间体III和过氧化氢叔丁醇投入至混合液中，在30℃温度条件下，经氧化-缩合制得阿福拉纳；

所述混合液为，将CuSO₄·5H₂O、2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、三乙胺、CaCO₃和乙腈混合均匀制得；

所述中间体III，具有如下的结构式：

；

所述中间体III，通过第一方法或第二方法制备获得；

所述第一方法为，将中间体II溶解于DMF中，在0℃温度条件下，滴加三氯氧磷，滴加完成后，在0℃温度条件下，保温反应10h后，经洗涤、乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、减压浓缩、结晶、干燥，制得中间体III；

所述中间体II，具有如下的结构式：

；

所述第二方法为，将中间体V溶解于四氢呋喃中，然后投入镁屑、碘，升温至40℃，保温搅拌均匀；然后滴入N,N-二甲基甲酰胺的四氢呋喃溶液，保温反应后，经洗涤、萃取、无水硫酸钠干燥、减压浓缩、结晶、干燥，制得中间体III；

所述中间体V，具有如下的结构式：

。

2.根据权利要求1所述的阿福拉纳的合成方法，其特征在于，所述中间体II的制备方法为，采用1-萘乙酮、3'-氯-5'-三氟甲基-2,2,2三氟苯乙酮，在溶剂甲苯中，在三乙胺的催化下，50℃温度下，保温搅拌反应10h，经洗涤、减压干燥，制得中间产物；将中间产物、氯化亚砜溶解于甲苯中，在60℃温度条件下，滴入吡啶，滴加完成后，保温搅拌反应2h后，经洗涤、减压浓缩，制得中间体I；

所述中间体I，具有如下的结构式：

；

然后将中间体I溶解于甲苯中，然后加入四丁基溴化铵，在0℃温度条件下，搅拌反应1h后；然后滴入第一溶液，滴加完成后，在40℃温度条件下，保温反应3h后，调节pH值至6-7，然后经乙酸乙酯萃取、减压浓缩，制得中间体II；

所述第一溶液为，氢氧化钠、纯化水、50%羟胺水溶液的混合溶液。

3.根据权利要求1所述的阿福拉纳的合成方法，其特征在于，所述中间体V的制备方法为，采用l-（4-溴-l-萘基）乙酮、1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮，在溶剂四氢呋喃中，在二异丙胺锂催化下，0℃温度下，保温反应1.5h后，经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、减压浓缩、结晶、干燥，制得中间产物；将中间产物溶解于甲苯中，然后加入氯化亚砜，在60℃温度下，保温搅拌反应2h后，经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、减压浓缩，制得中间体IV；

所述中间体IV，具有如下的结构式：

；

然后中间体IV与硫酸羟胺、碳酸钠、水，在溶剂异丙醇中，40℃温度条件下，保温搅拌反应6h后，经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、减压浓缩，制得中间体V。

4.根据权利要求1所述的阿福拉纳的合成方法，其特征在于，中间体III、2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、过氧化氢叔丁醇的摩尔份比值为1:1:1.1。

5.根据权利要求1所述的阿福拉纳的合成方法，其特征在于，所述第一方法中，中间体II、三氯氧磷的摩尔份比值为3:4。

6.根据权利要求1所述的阿福拉纳的合成方法，其特征在于，所述第二方法中，中间体V、镁屑的摩尔份比值为1.24:1.5。

7.根据权利要求2所述的阿福拉纳的合成方法，其特征在于，所述1-萘乙酮、3'-氯-5'-三氟甲基-2,2,2三氟苯乙酮的摩尔份比值为1:1。

8.根据权利要求3所述的阿福拉纳的合成方法，其特征在于，所述l-（4-溴-l-萘基）乙酮、1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的摩尔份比值为1:1。