[发明专利]一种化合物的制备方法及其应用

说明书

本发明提供一种化合物的制备方法及其应用，即N‑[(1R,2S)‑2‑羟基‑1‑羟甲基‑2‑(4‑硝基苯基)‑乙基]‑乙酰胺的制备方法及其应用。本发明所使用的催化剂价格便宜，能够回收循环使用，反应的收率高，对映选择性好，是不对称合成光学纯N‑[(1R,2S)‑2‑羟基‑1‑羟甲基‑2‑(4‑硝基苯基)‑乙基]‑乙酰胺的有效方法。

技术领域

本发明属于医药中间体合成技术领域，尤其涉及一种化合物的制备方法及其应用，即N-[(1R,2S)-2-羟基-1-羟甲基-2-(4-硝基苯基)-乙基]-乙酰胺的制备方法及其应用。

背景技术

N-[(1R,2S)-2-羟基-1-羟甲基-2-(4-硝基苯基)-乙基]-乙酰胺(通用名：N-[(1R,2S)-2-Hydroxy-1-hydroxymethyl-2-(4-nitro-phenyl)-ethyl]-acetamide，CAS：15376-53-1)是一种重要的医药和农药合成中间体。目前，N-[(1R,2S)-2-羟基-1-羟甲基-2-(4-硝基苯基)-乙基]-乙酰胺的对映选择性合成方法主要采用酒石酸手性拆分来实现。这一过程成本高，效率低，不符合绿色经济化学的发展要求，因此，迫切需要对现有合成方法进行改进。

长期以来N-[(1R,2S)-2-羟基-1-羟甲基-2-(4-硝基苯基)-乙基]-乙酰胺的对映选择性合成难以实现规模化生产，主要原因是所使用的手性催化剂价格昂贵，而且催化效率低，对映选择性差。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明第一个方面提出N-[(1R,2S)-2-羟基-1-羟甲基-2-(4-硝基苯基)-乙基]-乙酰胺的制备方法，该方法的催化剂价格便宜，能够回收循环使用，反应的收率高，对映选择性好，是不对称合成光学纯N-[(1R,2S)-2-羟基-1-羟甲基-2-(4-硝基苯基)-乙基]-乙酰胺的有效方法。

本发明的第二个方面提出了一种所述N-[(1R,2S)-2-羟基-1-羟甲基-2-(4-硝基苯基)-乙基]-乙酰胺的制备方法在制备氯霉素中的应用。

根据本发明的第一个方面，提出了一种N-[(1R,2S)-2-羟基-1-羟甲基-2-(4-硝基苯基)-乙基]-乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：

S1：N-[2-(4-硝基苯基)-2-羰基-乙基]-乙酰胺(式1化合物)进行烯醇硅醚化反应制得N-[2-(4-硝基苯基)-2-三甲基硅醚-乙烯基]-乙酰胺(式2化合物)；

S2：N-[2-(4-硝基苯基)-2-三甲基硅醚-乙烯基]-乙酰胺(式2化合物)进行不对称Aldol反应制得N-[(1R)-1-羟甲基-2-(4-硝基苯基)-2-羰基-乙基]-乙酰胺(式3化合物)；

S3：N-[(1R)-1-羟甲基-2-(4-硝基苯基)-2-羰基-乙基]-乙酰胺(式3化合物)进行不对称催化氢化反应制得N-[(1R,2S)-2-羟基-1-羟甲基-2-(4-硝基苯基)-乙基]-乙酰胺(式4化合物)。

在本发明的一些实施方式中，所述烯醇硅醚化反应的碱剂包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和吡啶中的至少一种；优选的，所述碱剂与所述N-[2-(4-硝基苯基)-2-羰基-乙基]-乙酰胺的摩尔比为(2～4)：1。

在本发明的一些优选的实施方式中，所述烯醇硅醚化反应的催化剂包括碘化钾、碘化钠、碘单质、甲醇钠、叔丁醇钾和三乙胺中的至少一种；优选的，所述催化剂与所述N-[2-(4-硝基苯基)-2-羰基-乙基]-乙酰胺的摩尔比为(2～4)：1。

在本发明的一些更优选的实施方式中，所述烯醇硅醚化反应的羰基保护剂为烷基氯硅烷，所述烷基氯硅烷包括三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷中的任意一种。优选的，所述羰基保护剂与所述N-[2-(4-硝基苯基)-2-羰基-乙基]-乙酰胺的摩尔比为(2～4)：1。