[发明专利]Meridianin类衍生物及其路易斯酸促进的偶联合成方法和用途

说明书

本发明属于Meridianin类衍生物的合成技术领域，具体涉及Meridianin类衍生物及其路易斯酸促进的偶联合成方法和用途。本发明通过路易斯酸促进吲哚16与2‑氨基‑4‑氯嘧啶17直接一步合成Meridianin家族及其类似物。该合成方法收率高，路线短。本发明所提供的化合物具有较好的生物膜抑制活性，其中ICsubgt;50/subgt;值较好的4个化合物均能降低硫酸庆大霉素及头孢曲松钠的MIC值。

技术领域

本发明属于Meridianin类衍生物的合成技术领域，具体涉及Meridianin类衍生物及其路易斯酸促进的偶联合成和用途。

背景技术

吲哚是一种芳香杂环有机化合物，由苯环和吡咯环稠合而成。吲哚核广泛存在于众多生物活性和药理分子中，许多临床药物，如舒马曲坦和吲哚美辛，都含有吲哚片段。吲哚核心也经常存在于生物碱中，如头孢烯酮C和Meridianin家族等(如图1)。Meridianin家族及其各自的衍生物已显示出多种生物活性，包括激酶抑制、脂肪生成抑制、抗肿瘤活性和抗疟疾活性等。据报道，Meridianin G类似物对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、分枝杆菌、大肠杆菌和绿脓杆菌具有抗菌活性。此外，一些Meridianin类似物也被提议作为治疗神经退行性疾病的药物和阿尔茨海默病的潜在治疗方法。

合成Meridianin有几种主要方法：

(1)研究最具代表性和使用最为广泛的策略是Bredereck环化，吲哚骨架在C-3位上用含羰基的基团与2-氨基嘧啶系统通过缩合反应(通常与胍)形成。2000年时，Fresneda等人报道了他们开发的Meridianin C-E的首次合成的结果。他们在吲哚3位进行Friedel-Crafts乙酰化以提供具有不同取代基的N-甲苯磺酰-3-乙酰吲哚(1a-c)。在110℃下用二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(DMF-DMA)处理得到烯胺酮中间体(2a-c)，烯胺酮中间体在K₂CO₃存在下用盐酸胍处理导致N-脱甲苯基化和伴随的Bredereck环化，得到Meridianin C和D。再使用氢气和Pd/C作为催化剂进行还原脱苄后获得Meridianin E；

(2)吲哚亲核试剂和氨基嘧啶亲电试剂之间的催化偶联反应，Jiang及其同事首先将N-甲苯磺酰基-3-溴吲哚(3)进行溴化得到N-甲苯磺酰基-3，6-二溴吲哚(4)，将其在四氢呋喃中在-78℃下加入叔丁基锂，然后加入三甲氧基硼烷和水处理后得到N-甲苯磺酰基-6-溴-3-吲哚基硼酸(5)，该酸在上述Pd催化条件下与一当量的2-氨基-4-氯嘧啶反应得到N-tosylmeridinin D(6)，最后用氢氧化钠处理脱去N-甲苯磺酰基得到Meridianin D(7)；

(3)单环前体的从头环化以形成具有嵌入功能的吲哚框架，进一步修饰以产生目标化合物。Bleda等人以5-溴-2-羟基苯甲醛为原料，在NaH存在下用苄基保护羟基，在NaOEt存在下于-15℃与叠氮乙酸乙酯进行羟醛缩合，随后在甲苯中回流，将所得α-叠氮基-β-芳基丙烯酸乙酯进行吲哚化反应形成吲哚，然后在LiOH的作用下进行酯水解，在高温、铜存在下于喹啉中进行脱羧，经历以上五步步骤制备了4-苄氧基-7-溴吲哚(8)，它是合成Meridianin A和E所需的起始材料。在回流温度下，在四氯化锡(IV)存在下，吲哚(8)与乙酰氯反应得到3-乙酰化吲哚(9)，用对甲苯磺酰氯进行N-保护反应得到所需的N-甲苯磺酰基-3-乙酰吲哚(10)。然后发生Bredereck环化得到前体11，该前体脱溴得到Meridianin A，脱苄基得到Meridianin E；此外，Penoni等人报道了化合物12在Sonogashira条件下迅速反应，得到2-氨基-4-[三甲基甲硅烷基乙炔基]嘧啶中间体13，该中间体在碱性条件下脱保护转化为末端炔烃14。他们以化合物14为底物，在标准条件下与亚硝基芳烃进行环化，以提供具有取代的各种Meridianin类似物15。

合成Meridianin有几种主要方法路线如下：