[发明专利]神经酰胺包合物共晶及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种神经酰胺包合物共晶，包括共晶配体，以及被共晶配体包合的药物活性成分；药物活性成分为神经酰胺Ⅱ，共晶配体为环糊精。神经酰胺Ⅱ与环糊精形成的包合物共晶具有更好的水溶性与更好的热稳定性，以及更明确的晶体结构。此外，本发明融合溶剂注入法制备纳米粒和反溶剂法结晶，结合合适的加热温度，能够实现神经酰胺Ⅱ与环糊精形成的包合物共晶的制备，且制备方法简单易行，便于推广应用。

技术领域

本发明涉及精细化工与应用领域，特别是涉及一种神经酰胺包合物共晶及其制备方法与应用。

背景技术

神经酰胺是一类由鞘氨醇和脂肪酸构成的具有生物学活性的鞘脂，神经酰胺主要存在于细胞膜上，作为角质层重要的组分之一，还具有保湿、维持皮肤屏障、抗衰老、抗过敏、诱导细胞凋亡等生理功能。神经酰胺也是细胞凋亡中常见的第二信使分子，作为细胞凋亡外源和内源性途径中的重要介质，在调节细胞凋亡、生长、分化以及应激反应等多种生物学活动中起着重要的作用，可通过调节脂质代谢、炎症反应和血管内皮功能等参与心脑血管疾病的发生发展。有研究报道神经酰胺可引起肝细胞氧化应激增强、凋亡增加等损伤改变，也会介导肝内纤维化、炎症反应等病理变化。

从化学结构上来看，鞘氨醇在胺位上接一个脂肪酸，就构成了神经酰胺。但是，由于鞘氨醇可以由不同的分子组成，也可以由不同的脂肪酸与鞘氨醇进行结合，因此神经酰胺分子不是唯一的，它指代一类分子。其中，神经酰胺Ⅱ是一种二氢神经酰胺，其N-酰基指定为十八烷基(硬脂酰)，水溶性极差，同时稳定性也非常差，从而其应用受到了限制。针对神经酰胺溶解性和稳定性问题，传统方法是将神经酰胺制成纳米乳液、脂质体、纳米颗粒或纳米悬浮剂等以改善其溶解性和稳定性。

环糊精(CD)是一类环状低聚糖，是淀粉在葡萄糖基转移酶的作用下生成的，葡萄糖基转移酶通常是由芽孢杆菌属的某些种产生的。环糊精具有内疏水、外亲水的立体手性空腔。环糊精结构的空腔内侧由两圈氢原子及一圈糖苷键的氧原子组成，处于C-H键的屏蔽之下，所以环糊精内腔是疏水的，而环糊精分子的外侧由于羟基的聚集而呈亲水性。环糊精是由葡萄糖组成的，所以具有无毒、无害、无副作用，并且能被人体吸收等特性，具有淀粉的通用性质，可被用作药物的填料及粘结剂，在医药、食品、化工、材料、环保和分析化学等领域应用广泛。

发明内容

基于此，本发明提供了一种神经酰胺包合物共晶，其具有更好的水溶性与更好的热稳定性，同时还具有明确的晶体结构。

本发明通过如下技术方案实现。

一种神经酰胺包合物共晶，包括共晶配体，以及被所述共晶配体包合的药物活性成分；所述药物活性成分为神经酰胺Ⅱ，所述共晶配体为环糊精。

在其中一个实施例中，所述环糊精为α-环糊精。

在其中一个实施例中，神经酰胺Ⅱ/α环糊精包合物共晶的X射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：

5.3°±0.2°、7.3°±0.2°、10.7°±0.2°、12.8°±0.2°、13.2°±0.2°、16.7°±0.2°、18.3°±0.2°、19.6°±0.2°、22.3°±0.2°、27.4°±0.2°与37.7°±0.2°。

在其中一个实施例中，神经酰胺Ⅱ/α环糊精包合物共晶的X射线粉末衍射图谱基本如图5所示。

在其中一个实施例中，神经酰胺Ⅱ/α环糊精包合物共晶的熔点为317℃±5℃。

在其中一个实施例中，所述神经酰胺包合物共晶中，所述神经酰胺Ⅱ的质量百分比为18.5％～20.5％。

本发明还提供一种如上所述的神经酰胺包合物共晶的制备方法，包括如下步骤：

将神经酰胺Ⅱ与第一溶剂混合，制备神经酰胺溶液；

将环糊精与水混合，制备环糊精水溶液；