[发明专利]一种L-α-新戊基甘氨酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种L‑α‑新戊基甘氨酸的制备方法，属于医药中间体技术领域。甘氨酸在碱性条件下氨基保护得到化合物2，接着路易斯酸催化下与缩醛关环得到化合物3，接着在丁基锂和手性配体作用下与新戊基溴反应再水解得到化合物5，最后脱保护得到L‑α‑新戊基甘氨酸。本发明工艺原料易得，步骤简短，反应选择性高，手性纯度超过99.5％ee，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及L-α-新戊基甘氨酸的制备方法，属于医药中间体技术领域。

背景技术

L-α-新戊基甘氨酸，CAS：57224-50-7，英文名称：(S)-2-Amino-4,4-dimethyl-pentanoic acid。L-α-新戊基甘氨酸是非蛋白源α-氨基酸，其广泛应用于制药、农药、食品、肽化学及作为诱导剂应用于不对称合成中，改性a-氨基酸用于合成酶、激素和免疫刺激物的分离以及寻找应用生物探针新肽的设计。

传统合成手性α-氨基酸主要有：Strecker反应、Mannich反应、甘氨酸席夫碱类似物饱合碳原子上的不对称亲电取代反应、烯丙基烷基化反应、酶催化拆分反应等。往往化学方法合成是手性α-氨基酸的主要来源。

其中文献[Tetrahedron,2010,vol.66,#29,p.5349-5356]报道采用(4E,6S)-2,2-二甲基-8-苯基辛-4-烯基-6-羟基为原料，经Overman重排和氧化、酯化、脱保护得到，但原料不易购买，并且所用其他试剂价格昂贵，不利于工业化生产，经济性差，反应方程式如下：

文献[Journal ofthe Chemical Society.Perkin transactions I,1998,#22,p.3657-3658]报道采用(S)-N,N'-双对甲氧苄基-3-异丙基哌嗪-2,5-二酮为原料与多聚甲醛取代和叔丁基氯氯化镁、三氟化硼乙醚络合物加成还原、硝酸铈铵氧化、盐酸水解、酯化、减压蒸馏分离和水解完成。其原料不易购买，步骤较长等，不适合工业化规模生产。反应方程式如下：

针对上述的问题，因此有必要提供一种全新工艺，来避免上述反应中都存在的氧化反应和原料不易购买，价格昂贵，步骤较长的问题，同时本发明的制备方法对设备要求相对低，操作相对安全、工艺稳定并且产品质量高，进而可满足日益增长的市场需求。

发明内容

为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种L-α-新戊基甘氨酸的制备方法。甘氨酸在碱性条件下氨基保护得到化合物2，接着路易斯酸催化下与缩醛关环得到化合物3，接着在丁基锂和手性配体作用下与新戊基溴反应再水解得到化合物5，最后脱保护得到L-α-新戊基甘氨酸。本发明工艺原料易得，步骤简短，反应选择性高，手性纯度超过99.5％ee，适合工业化生产。

本发明所述一种L-α-新戊基甘氨酸的制备方法，包括如下步骤：

第一步：甘氨酸与CbzCl或Boc₂O在碱性条件下，有机溶剂A中反应，得到化合物2；

第二步：化合物2与缩醛在路易斯酸催化剂存在下，有机溶剂B中反应，得到化合物3；

第三步：化合物3与新戊基溴4在正丁基锂和手性环己二胺配体存在下，有机溶剂C中反应，接着碱性条件下水解得到化合物5；

第四步：化合物5催化氢化或酸性条件下脱保护，得到L-α-新戊基甘氨酸。

进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂A选自甲苯或甲基叔丁醚，有机溶剂B选自二氯甲烷/四氢呋喃或甲苯，有机溶剂C选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述甘氨酸与CbzCl或Boc₂O摩尔比为1：1.10-1.20。