[发明专利]尼替西农的制备方法

权利要求书

1.一种尼替西农的制备方法，其特征在于，在无水氟化钾的参与下，2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯和1,3-环己二酮于有机溶剂中发生缩合反应得到尼替西农。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将所述2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯用所述有机溶剂溶解得到的溶液，滴加到所述1,3-环己二酮、所述无水氟化钾和所述有机溶剂混合形成的混悬液中，以使所述2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯和所述1,3-环己二酮发生缩合反应得到尼替西农。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯与所述无水氟化钾的投料量摩尔比为1.0：1.0-6.0，优选为1.0：2.0-5.0，进一步优选为1.0：3.5-5.0。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯与所述1,3-环己二酮的投料量摩尔比为1.0：1.0-1.5，优选为1.0：1.0-1.2。

5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为非质子性有机溶剂，优选地，所述非质子性有机溶剂包括甲苯、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、二氧六环和四氢呋喃中的至少一种，进一步优选为甲苯、乙腈和乙酸乙酯中的至少一种。

6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的反应温度为-20-50℃、反应时间不低于3h，选优反应温度为-10-40℃、反应时间为3-72h，进一步优选反应温度为0-30℃、反应时间为8-32h。

7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯通过以下步骤制备得到：

在非质子性有机溶剂存在下，以N,N-二甲基甲酰胺为催化剂，使2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸与氯化亚砜发生氯化反应，得到所述2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯；

优选地，所述2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸和所述氯化亚砜的投料量摩尔比为1.0：1.1-3.0，优选为1.0：1.1-2.0，进一步优选为1.0：1.3-1.8；所述2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸和所述N,N-二甲基甲酰胺的投料量摩尔比为1.0：0.01-0.1；

优选地，控制氯化反应的反应温度为40-120℃，反应时间为3-8h；

优选地，所述非质子性有机溶剂包括酯类、芳香族类、醚类和烷烃类有机溶剂中的至少一种，优选为乙酸丙酯、乙酸乙酯、甲苯、苯、二甲苯、二氧六环、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和氯仿中的至少一种，进一步优选为乙酸乙酯、甲苯和二氯甲烷中的至少一种。

8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，还包括：缩合反应结束后，反应混合物经洗涤、萃取、干燥、过滤、浓缩后得到尼替西农粗品，再将尼替西农粗品进行重结晶精制，得到药用级尼替西农。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，重结晶精制使用的溶剂为丙酮和水的混合溶剂，并且丙酮和水的体积比为1.0：0.5-3.0，优选为1.0：0.6-2.4，进一步优选为1.0：0.8-1.5。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，重结晶精制的温度为30-100℃，优选为35-80℃，进一步优选为40-65℃。