[发明专利]一种取代的嘧啶基-吡啶基-吡啶酮化合物及其制备方法与应用

说明书

本申请属于化学药物技术领域，提供一种取代的嘧啶基‑吡啶基‑吡啶酮化合物及其制备方法与应用，具体涉及一种通式(I)所示的化合物，或其消旋体、或其异构体、或其可药用的盐，作为p38/MK2抑制剂，可以抑制细胞因子TNFα的产生，用于治疗关节炎等疾病。

技术领域

本发明属于化学药物技术领域，涉及一类取代的嘧啶基-吡啶基-吡啶酮化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，及其制备方法与应用。

背景技术

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是使用磷酸化级联反应传递和传送外部刺激以产生对环境协调的细胞反应的保守的酶家族。MAPK是调节诸如基因表达、有丝分裂、分化及细胞存活/细胞凋亡的细胞活性的脯氨酸引导的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶。迄今为止，已鉴定了四种不同类别的哺乳动物MAPK：细胞外信号传导激酶(ERK1和ERK2)、c-jun N末端激酶-1(JNK1-3)、p38MAPK(p38α、p38β、p38γ及p38δ)及ERK5。

从生物学、细胞及活体角度进行的这种途径的科学探究主要通过针对p38MAPK的性能良好的、选择性小分子抑制剂的可得性来实现，所述小分子抑制剂靶向p38MAPK的α亚型及较小程度上靶向β亚型。p38αMAPK是参与免疫反应和炎症反应的主要亚型。因此，它的功能对于在诸如巨噬细胞、单核细胞、滑膜细胞及内皮细胞的细胞中多种促炎性细胞因子的产生和活性是关键的，所述促炎性细胞因子包括TNFα、IL-1、IL-6及IL-8。p38MAPK还负责诱导关键的炎症性酶，例如COX2和iNOS，它们分别是炎症位点处类花生酸和一氧化氮的主要来源。此外，p38MAPK途径调节基质金属蛋白酶(MMP)的表达，所述基质金属蛋白酶包括MMP2、MMP9及MMP13。

使用选择性且有效的抑制剂已促进发现p38MAPK底物的若干家族，所述p38MAPK底物包括转录因子、MAPKAP激酶和其他酶。而MAPKAP激酶(MK2、MK-3及PRAK)被p38MAPK选择性磷酸化，而MSK1/2、MNK1/2和RSKb的磷酸化通过p38MAPK和ERK两者催化。尽管由于没有特异性抑制剂，底物的鉴定很困难，但RSKb的激活被认为在细胞存活中起作用。

一旦被p38MAPK磷酸化和激活，MK-2、MK-3和PRAK共有类似的底物特异性。所有的这些激酶能使小热休克蛋白Hsp27磷酸化。研究已表明PRAK-和MK3-缺陷小鼠未对内毒素休克或脂多糖(LPS)诱导的细胞因子产生的降低显示出任何耐受性。相比之下，MK-2-缺陷小鼠对内毒素休克和受损的炎症反应以及诸如TNFα、IFNγ和IL-6的细胞因子产生的显著降低显示出耐受性。因此，p38/MK2轴(axis)对于调节促炎症反应是特别必要和充足的。

利用p38:MK2相互作用以及使用MK2作为p38底物，发现显示出感兴趣性质的新的p38α抑制剂(Davidson等人)。该抑制剂通过防止MK2(Ki app 300nM)的p38α依赖性磷酸化同时保留ATF2(Ki app20uM)的p38α依赖性磷酸化来显示底物选择性。与阻断所有p38底物的p38依赖性磷酸化的常规p38ATP竞争性抑制剂相比，这种新的抑制剂功能独特。第二个独立研究也描述了具有独特机制性能的p38抑制剂。该工作显示了选择性抑制MK2的p38依赖性磷酸化的新的机制。不同于Davidson等人之前的研究，这些机制独特的化合物与ATP相竞争且使p38/MK2复合物稳定。

综上所述，这两个研究清晰地证明了这样的概念：使用小分子抑制剂可实现选择性的p38/MK2轴阻滞。相对于常规的p38MAPK抑制剂，这些p38/MK2抑制剂在疾病的动物模型中或在人体临床环境中应保留或增强效能且显示出改善的安全特性。

发明内容

鉴于现有技术存在的问题，本申请提供一类取代的嘧啶基-吡啶基-吡啶酮化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，作为p38/MK2抑制剂，该化合物可以抑制细胞因子TNFα的产生，从而可以调节炎症反应等相关疾病。