[发明专利]泊沙康唑中间体的制备方法

说明书

本发明公开一种泊沙康唑中间体的制备方法，所述泊沙康唑中间体的结构式如化合物A所示，化合物A的合成路线为，该方法包括以下步骤：S1：在惰性气体保护下，将化合物B溶解在混合溶剂中，再加入复合脂肪酶和吐温80，再在低温条件下反应；S2：S1所得产物在低温条件下与碘反应；S3：将S2所得的含化合物D在加热条件下与三氮唑钠反应并水解；S4：将S3产物在低温条件下与对甲苯磺酰氯，后处理，得到化合物A。本发明方法以混合溶剂作为反应溶剂中添加吐温80，吐温80与复合脂肪酶的协同作用，在保证产品收率的前提下，大大减少了生产过程中大毒性试剂的使用。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种泊沙康唑中间体的制备方法。

背景技术

泊沙康唑(posaconazole)是伊曲康唑的衍生物，于2006年在FDA上市的第二代三唑类抗真菌药物。泊沙康唑中间体的结构式如化合物A所示：

而制备化合物A的化合物E通常的制备路线如下所示，

申请号为201310063736.9的发明专利公开了将化合物B在氮气保护下，在非质子溶剂中，在Lewis酸催化下，与异丁酸酐在-40-0℃的温度下进行酯化，得到化合物C的粗品，经过重结晶得化合物C；所述Lewis酸为ZnCl2，AlCl3，FeCl3，SnCl4，MnCl2一种或几种混合物；所述非质子溶剂为二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，丙酮，乙腈，苯，甲苯，四氯化碳或乙二醇单甲醚。由于方法的重结晶，导致该方法的收率较低，不超过70％，产品损失太大。

申请号为201180024633.0的发明专利公开了化合物C以及化合物D的制备方法。化合物C：化合物B溶于甲苯并冷却至-15℃，加入碳酸氢钠、酶以及异丁酸酐，反应后，滤出固体并用碳酸氢钠水溶液洗涤滤液，然后用水洗涤，得到的有机层的溶剂通过减压蒸馏除去以获得油状希望产物化合物C，再将油状化合物C进行重结晶得到无色晶体，收率为70％。化合物D：化合物C溶于乙酸乙酯，低温下加入碘和碳酸氢钠，化合物C反应完后在亚硫酸钠水溶液中猝灭，分液，有机层用的亚硫酸钠水溶液洗涤，然后用水洗涤，经洗涤有机层的溶剂通过减压蒸馏除去以获得标题化合物油状物，产率95.0％。该方法在制备化合物C时，采用纯乙腈作为反应溶剂，然而乙腈毒性大，生产废液对环境不友好，且得到的化合物C收率太低。

发明内容

为了解决上述问题，本申请提供一种泊沙康唑中间体的制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种泊沙康唑中间体的制备方法，所述泊沙康唑中间体的结构式如化合物A所示，

化合物A的合成路线为：

所述制备方法包括以下步骤：

S1：在惰性气体保护下，将化合物B溶解在反应溶剂中，再加入复合脂肪酶和吐温80，将体系冷却到-10℃到-15℃，然后加入异丁酸酐，保持-10℃到-15℃反应约20-24h；反应结束后过滤，收集滤液，然后用纯水洗涤滤液，得到含有化合物C的溶液；所述复合脂肪酶由Novozym 435脂肪酶和Chiralzyme IM-100组成，所述反应溶剂由乙酸乙酯和乙腈组成；

S2：将S1所得溶液冷却至-15℃到-12℃，并加入碘和碳酸氢钠，保持体系温度反应5-7h，然后将反应体系在亚硫酸钠水溶液中猝灭，有机层用亚硫酸钠水溶液洗涤，然后用水洗涤，再将有机层除去溶剂得到含化合物D的产物；