[发明专利]可制备双交联纤维蛋白粘合剂的原料组合物及方法

说明书

本发明提供一种用于制备双交联纤维蛋白粘合剂的原料组合物，包括组合物A和组合物B；按重量份计，所述的组合物A包括10～200份光敏材料、1～3份光引发剂、0.14～0.28份酶和1.11～8.88份水溶性无机钙盐，所述的组合物B包括5～100份光敏材料、1～2份光引发剂和30～50份纤维蛋白原；所述的组合物A与所述的组合物B质量比为1.4:10～14:1。本发明所述原料组合物直接应用在出血伤口上时，可即刻形成纤维蛋白凝块，初步封堵伤口；同时高效促凝血；光敏材料在光激发下形成具有强湿组织粘附力的光敏凝胶，强化封闭伤口效果，从而可带来优异的快速凝止血效果。本发明还提供制备所述原料组合物的方法。本发明的原料组合物可广泛应用于意外创伤或手术伤口止血。

技术领域

本发明属于生物医药材料领域，尤其涉及用于意外创伤或手术出血止血的双交联纤维蛋白粘合剂制备的原料组合物及制备方法。

背景技术

创伤后或手术期间发生的无法控制的出血是全球死亡的主要原因，每年造成超过200万人死亡。手术和创伤环境中不受控制的出血通常会致并发症和不良的结果。因此，控制出血量是降低并发症和死亡率、改善患者预后的重要措施。

目前已经开发了一些局部止血材料来辅助控制手术过程中的出血。市面上常用的外科手术密封剂包括纤维蛋白胶和合成组织粘合剂。纤维蛋白胶是最广泛使用的止血剂，具有较好的生物相容性，可辅助各种外科手术中的止血，模拟凝血级联反应，在出血部位原位形成纤维蛋白凝块，封堵出血。然而纤维蛋白胶的黏附强度会受到持续的组织张力和血液的影响而下降，易被血流冲走，不利于发挥其止血性能，且因在湿态组织上的粘附差而限制了其止血效果。另一方面，合成的组织粘合剂如氰基丙烯酸酯粘合剂，尽管具有较好的粘合能力，但因其高细胞毒性和难去除性而限制了其应用。

为了突破当前生物黏合剂在潮湿组织表面低粘附的应用瓶颈。现有技术中，有研究采用甲基丙烯酰化明胶作为止血凝胶材料，这类双键改性的明胶通过甲基丙烯酸酐将明胶的游离氨基官能化为甲基丙烯酰胺基团而获得，在特定波长的光照条件下，材料中的光引发剂吸收光能产生自由基，进而使甲基丙烯酰化明胶分子间成键形成固相凝胶。甲基丙烯酰化明胶具有良好的生物相容性，同时兼具较好的机械性能和粘附力。但甲基丙烯酰化明胶不具有促凝血功能，一定程度上限制了其止血能力；甲基丙烯酰化明胶的光固化时间为5～10秒，光固化时间长，光固化过程中易被血流冲走；在严重出血中，大量的血液削弱了其粘附能力。为了弥补该缺陷，Luo等人的研究将具有凝血功能的蛇毒血凝酶引入甲基丙烯酰化明胶，构建的止血胶提高了止血效果(Guo Y,Wang Y,Zhao X,et al.Snake extract-laden hemostatic bioadhesive gel cross-linked by visible light.Sci Adv.2021.7(29).)。但该研究构建的承载蛇毒血凝酶的甲基丙烯酰化明胶，只有在凝胶表面的极少量的蛇毒血凝酶才能与血液接触，且血液中纤维蛋白原的浓度低(2～4g/L)，形成的纤维蛋白交联不足以封堵伤口；同时在甲基丙烯酰化明胶完成光固化之前，其对伤口的封堵效果较弱，这些均很大程度上限制了其止血效果。Wang等人于2020年构建了针对糖尿病伤口多阶段愈合的凝血酶-甲基丙烯酰化明胶水凝胶，通过将游离凝血酶和负载凝血酶的脂质体掺入到甲基丙烯酰化明胶中，以实现最初的凝血酶释放来促进止血和持续的凝血酶释放来调节糖尿病伤口后期愈合(Chongyang W,Tianyi W,Guangwang L,et al.Promotingcoagulation and activating SMAD3 phosphorylation in wound healing via a dual-release thrombin-hydrogel.Chemical Engineering Journal.2020.397(C).)。该研究构建凝胶的缺点与Luo等人的研究类似，凝胶释放出的凝血酶量少，且与血液中纤维蛋白原的接触少，无法形成纤维蛋白交联，因对伤口的封堵作用弱而降低了止血效果。